DENGUE Aspectos etiopatogênicos Leônidas L. Braga Júnior – HU-UMI/UFMA

O vírus Dengue Família: Flaviviridae Gênero: Flavivirus Vírus RNA, polaridade positiva, 11kb  4 Sorotipos (Den 1-4)  complexos antigênicos distintos Homologia de sequência em aa   63-68% Diferentes genotipos DEN1: 1-5 DEN2: 1-6 DEN3: 1-4 DEN4: 1-3

Vírus Dengue v M E C RNAss

Vírus Dengue Cada sorotipo determina imunidade específica de longa duração, provavelmente por toda a vida, e uma imunidade cruzada fugaz (~ 3 - 6 meses) Todos os sorotipos podem causar doença grave e fatal Algumas variantes genéticas de cada sorotipo parecem ser mais virulentas ou possuir maior potencial epidêmico 4

IMPORTANTES MARCADORES NA INFECÇÃO POR DENGUE NS1 IgG infecção secundária IgG infecção primária IgM Viremia 6 14-21 4 >50 Dias

Dengue Principal arbovirose no mundo Doença infecciosa febril aguda Circulação simultânea ou sequencial de pelo menos 2 sorotipos Dengue “Hemorrágico” ↑ permeabilidade vascular

Casos confirmados de FHD, Brasil, 1990 – 2009* *Dados até semana 32. Atualizados em 20/08/09, sujeitos à alteração

Sem plaquetopenia Com plaquetopenia

Patogenia da DENGUE

Células dendríticas Patogenia da Dengue Monócitos/macrófagos

Ciclo Viral

FHD – Patogenia - Imunoamplificação Infecção pelo Vírus DEN3 R Fc Ac vDEN3

FHD – Patogenia - Imunoamplificação Infecção pelo Vírus DEN3 R Fc Ac vDEN3 vDEN2 Vírus DEN2 Pang et al., Immunology and Cell Biology 2007

A RESPOSTA IMUNOLÓGICA À INFECÇÃO POR VIRUS DENGUE PODE SER PROTETORA e conduzir para cura ou PATOGÊNICA e conduzir para gravidade e morte. Rothman AL. J Clin Invest, 2004

AS HIPÓTESES SOBRE A PATOGENIA DA FHD A desregulação da resposta imunológica do hospedeiro, de tipo transitória: - superprodução de citoquinas. - mudança da resposta tipo TH1 para a resposta tipo TH2 e - inversão da relação CD4/CD8

RESPOSTA IMUNOLÓGICA - DENGUE Mo EC Ab DV MHC I MHC II DV peptides DV receptor FcgR monocyte endothelial cell T cell receptor lysis T8 + Mo TNFa lysis T4 activation + IFNg IL-2 TNFa TNFb T4 EC lysis Mo C3a C5a T8 plasma leakage complement TNFa EC Según Rothman, 2001

A patogenicidade do vírus (Rosen): AS HIPÓTESES SOBRE A PATOGENIA DA FHD A patogenicidade do vírus (Rosen): Carga viral Virulência da cepa

Dengue: Imunopatologia Transtorno da permeabilidade: extravasamento de plasma Hemoconcentração: sangramentos

PRINCIPAIS ALTERAÇÕES NA DENGUE → EXTRAVASAMENTOS DE LÍQUIDOS ATRAVÉS DE ENDOTÉLIOS → SANGRAMENTOS, TROMBOCITOPENIA E OUTRAS ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS → LESÃO HEPÁTICA E MIOCÁRDICA → ACOMETIMENTO DE SISTEMA NERVOSO CENTRAL → LESÃO A LINFÓCITOS E ÓRGÃOS LINFÓIDES → LESÃO RENAL

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS → AÇÃO DIRETA DO VÍRUS → AÇÃO DE ANTICORPOS, DIRETAMENTE OU MEDIANTE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO → AÇÃO DE LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS → AÇÃO DE CITOQUINAS E OUTROS MEDIADORES

CHOQUE HIPOVOLÊMICO » Perda <20% Extremidades frias Ansiedade » Perda de 20-40% Taquicardia Taquipnéia Oligúria Hipotensão postural » Perda >40% Instabilidade hemodinâmica Agitação, confusão Taquicardia acentuada Hipotensão Coma

DURAÇÃO DO CHOQUE - FHD 100% 0.5 % (48-72 h) 12.0 % (24-47 h)

- Risco de FHD é maior para DEN2, seguido de Den 3, 4, 1 FATORES DE RISCO PARA A FHD (2- 4% DOS CASOS):  Cepa viral (genotipo) FHD primária  Sorotipo viral - Risco de FHD é maior para DEN2, seguido de Den 3, 4, 1 sequência: Den3 seguida do Den2  Ac anti-DEN pré-existentes: - infecção prévia - Ac maternos em lactentes Sierra et al., 2006; Cunha e Nogueira, 2005

 Fatores genéticos do hospedeiro: FATORES DE RISCO PARA A FHD (2- 4% DOS CASOS):  Fatores genéticos do hospedeiro: Origem européia (> IFN gama, LT CD4+ de memória, HLA)  Idade – Crianças e idosos  Sexo: mulheres  Diabetes, hipertensão, asma, colagenoses e uso de AINH Sierra et al., 2006; Cunha e Nogueira, 2005

Dengue Outras manifestações: Miocardite Encefalite Polineurite Mielite Insuficiência Hepática Insuficiência Renal Aguda Síndrome de Reye Síndrome de Guillain Barré

Hipocelularidade medular Destruição de plaquetas no fígado e baço Plaquetopenia: IgM antiplaquetas Hipocelularidade medular Destruição de plaquetas no fígado e baço Trombocitopenia progressiva é melhor fator preditivo de choque do que sangramentos Malavige et al., 2007; de Souza, 2005 Antes Choque Después 500 recuentos plaquetarios en 200 niños con FHD/SCD Plaquetas (miles x mm3)

OBRIGADO

Espectro Clínico da Dengue 12 (0,06%) Óbitos O slide mostra a distribuição dos casos de dengue e FHD notificados e estimados durante a epidemia de dengue em Cuba, em 1997. 205 (1,1%) FHD/SCD 5.208 (29%) DC/FHD 17.926 Infecções Guzman, MG, Kouri G, Valdes L, et al. Epidemiological studies on dengue in Santiago de Cuba, 1997. Am J Epidemiol 2000; 152:793–99.

CARGA VIRAL Polos da resposta TH a nível efetor % TH1 TH0 TH2 Ativação de IgE Cel. T, NK y LAK Eosinófilos Ativação de Macrófagos Mastócitos Ac. Opsonizantes Infecção por Vírus Dengue CARGA VIRAL

CARGA VIRAL Polos da resposta TH a nível efetor % TH1 TH0 TH2 Ativação de IgE Cel. T, NK y LAK Eosinófilos Ativação de Macrófagos Mastócitos Ac. Opsonizantes Infecção por Vírus Dengue CARGA VIRAL

Órgão Efeito no Endotélio Clínica Pulmão, pleura Pulmão, alvéolo Pericárdio Abdome Cérebro Trato gastrointestinal Trato urinário Trato reprodutivo mulher  permebilidade vascular Derrame pleural Hemoptise Derrame pericárdico Ascite Encefalopatia Hematêmese, melena Hematúria Menorragia Basu, FEMS, 2008

HIPÓTESE INTEGRADORA »Suscetíveis » Vetor eficiente em alta endemicidade » Lapso entre as duas últimas infecções » Sequência de sorotipos circulantes » Ampla circulação viral Fatores individuais Fatores epidemiológicos » Idade » Sexo » Raça » Estado nutricional » Doenças crônicas » Intensidade da resposta Fatores virais » Virulência da cepa » Sorotipo

Dengue x outras doenças febris Leucócitos Plaquetas Oishi et al., J. Infect. Chemother., 2007