Princípios de ação dos fármacos Receptores e transdução
Farmacodinâmica Farmacocinética Administração absorção Fármaco na oral s.c. i.m. i.v. absorção Fármaco na circulação sistêmica distribuição Farmacocinética biotransformação excreção Fármaco no sítio de ação Farmacodinâmica Efeito farmacológico Resposta clínica
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
Histórico - John Langley (1878) - “substância receptiva”
- Paul Ehrlich (1905) – receptor
Receptores
- Sítio de ligação da adrenalina + Asp Ser Ser Phe HO C C NH4 HO OH 188 OOC Asp 106 Ser 192 OH OH Phe 163 OH
- Asp Ser + Ser Phe Ligação de hidrogênio Ligação iônica O OOC HO C N Van der Waals OH Phe
– capacidade de “encaixe” ao sítio do receptor Afinidade – capacidade de “encaixe” ao sítio do receptor
Cinética da interação fármaco-receptor
Cinética da interação ligante - receptor k1 L + R LR k2
Isoterma de Langmuir Receptores ocupados Conc. fármaco
Efeito é proporcional ao número de receptores ocupados Teoria da ocupação – Clark (1933) % Receptores ocupados %Efeito 100 100 Conc. Conc. Efeito é proporcional ao número de receptores ocupados
L + R LR estímulo efeito Atividade intrínseca
- Ariëns (1954) - atividade intrínseca - Stephenson (1956) - eficácia
Atividade intrínseca capacidade do fármaco produzir alteração conformacional no receptor
alteração conformacional estímulo Alterações intracelulares Efeito farmacológico
Classificação dos fármacos Agonistas plenos - AI = 1 Agonistas parciais - 0 < AI < 1 Antagonistas - AI = 0
“Modelo dos dois estados” Changeux & Karlin (1967) “Modelo dos dois estados”
Modelo dos dois estados Ri Ra F.Ri F.Ra
AGONISTA (A) Ri Ra A A.Ra A.Ri
AGONISTA PARCIAL (AP) Ri Ra AP AP AP.Ra AP.Ri
ANTAGONISTA (T) Ri Ra T T T.Ri T.Ra
AGONISTA INVERSO (I) Ri Ra I I I.Ri I.Ra
Tipos de receptores
1 - receptor intracelular 2 - receptor com atividade tirosina quinase 3 4 Efetor Proteína G A B Y Y P 1 - receptor intracelular 2 - receptor com atividade tirosina quinase 3 - canal iônico 4 - receptor ligado à proteína G
Transdução
Receptores intra-celulares (citoplasmáticos)
Membrana citoplasmática Receptor de esteróide Membrana citoplasmática hsp90 Sítio de interação com DNA hsp90 transcrição gênica
Canais iônicos
Receptor nicotínico
Receptor GABAérgico Canal de cloreto
Canal iônico - Receptor GABAérgico Cl- Cl- Cl- Cl- GABA Cl- Extra-celular Intra-celular GABA Cl-
Tirosina Quinase Y P Y Y S P ATP ADP
Receptores ligados a segundos mensageiros
Fatores de transcrição Proteína G efetor proteínas transportadoras Segundos mensageiros enzimas Proteínas quinases Fatores de transcrição canais iônicos receptores
Proteína G - adenilil ciclase transportadora Canal iônico G AC ATP AMPc PKA enzimas CREB-P DNA
Proteína G - Fosfolipase C PLC PIP2 DAG IP3 Ca2+ PKC Fosforilação CaM-E*
Regulação dos receptores Síntese/degradação Fosforilação Localização na célula (internalização) Acoplamento com efetores
Regulação dos receptores Dessensibilização Supersensibilidade
EFEITOS DESEJÁVEL INDESEJÁVEL TERAPÊUTICO COLATERAL ADVERSO OU TÓXICO
receptor efetor efeito X X Y X Y Terapêutico Adverso 1. F + R FR
EFEITOS 80 Efeitos adversos severos: alcalose respiratória, acidose metabólica, insuficiência renal e respiratória, colapso cardiovascular 60 Conc. Plasmática de salicilato (mg/dl) 40 Faixa terapêutica - febre reumática (efeitos adversos: náusea, vômito, hiperventilação) Faixa terapêutica - anti-inflamatório (efeitos adversos: vertigem, cefaléia, perda da audição) 20 Faixa terapêutica - analgésico, antipirético e anti-agregante (efeitos adversos: intolerância gástrica)