Tratamentos e Procedimentos sem avaliação de resultados Efeitos inesperados (verdade em neonatologia) - Uso do O 2 x retinopatia da prematuridade A história da Medicina: repleta de intervenções antes de uma avaliação completa Antes de adotar condutas: análise de resultados de ensaios clínicos randomizados para evitar desastres Estar atento para a segurança para tratamentos não suficientemente testados Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

- Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - Fenobarbital pré e pós-natal na prevenção da HIV - Uso de imunoglobulina na prevenção da sepse neonatal - Uso de acatazolamida na dilatação ventricular pós-hemorrágica - Uso de indometacina EV na profilaxia da HIV - Uso de T4 na hipotiroxinemia transitória da prematuridade - Uso de fenobarbital na prevenção de convulsões no SHI - Uso de múltiplos cursos de esteróide pré-natal Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Uso pré-natal do Fenobarbital x Hemorragia intraventricular

Uso pre-natal do fenobarbital x Hemorragia intraventricular - HIV: - 50% 1ª s hs de vida - eventos perinatais aumentam o risco Motivos para para a prevenção pré e pós natal imediato e 1996: a freqüência e a severidade da HIV (Shankaran e cl) e a mortalidade : sem beneficio (Kaempf e cl) : sem beneficio c/fenobarbital e Vit K (Thorp e cl)1987: Pomerance e cl: efeito protetor 1989: Kazzi e cl: sem efeito Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

Uso pré-natal do fenobarbital x Hemorragia intraventricular e 2002: semelhante desenv. Neurocomportamental aos 36 meses (Shankararan e cl) : sem diferença no desenvolvimento neurocomportamental (Cochrane) : 610 gestantes, sem (Shankaran e cl)sem-benefícios ensaio terminou c/60% do desenvolvimento do projeto Follow-up: sem efeito favorável ou adverso (Thorp e cl) 7 anos: sem efeito na inteligência, comportamento e PC) Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

Fenobarbital pós-natal na prevenção da Hemorragia Intraventricular : < 1500g: 46,7% - 13,3% (redução de 70%) (Donn e cl) (lamentável ensaio) : HIV: 70% no grupo tratado (Hope e cl) : HIV: 56% (tratado) x 53% (não tratado) (Morgan e cl) : sem beneficio (Whitelaw) Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Fenobarbital pós-natal na prevenção da Hemorragia Intraventricular : Bedard e cl: possível efeito benéfico : Anwar e cl: sem efeito (apesar de concentrações séricos iguais de Donn e cl) : Kuban e cl: 280 RN < 1751g ensaio randomizado, duplo cego, prospectivo 35,2% (tratado) x 19,4% (controle): p< 0,003 OR= 2,1 (IC: 1,2 - 3,7) Cochrane: sem diferença na incidência de HIV OR= 1,18 (1,06 - 1,32): Necessidade de VM Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Fenobarbital pós-natal na prevenção da Hemorragia Intraventricular Na decisão do uso de um medicamento: - Considerando o risco beneficio - Fenobarbital pós-natal: considerar o risco do de HIV (Fanaroff, 1998) Margotto, PR, ESCS/SES/DF Os procuradores da bala de prata na prevenção da HIV Fenobarbital num beco sem saída (sem volta)

Dexametasona Nova Displasia Broncopulmonar O uso de: - Esteroide pré-natal- Surfactante pulmonar- VM Gentil DBP rara em RN > 1200 g ou IG > 30 sem Em RN < 1000g: O 2 na IGpC de 36 sem: 30% Diminuição da Alveolarização - Não mais apresentam: - Metaplasia escamosa das vias aereas- Fibrose peribrônquica - Severa fibrose septal alveolar - Mudança vascular hipertensiva Margotto, PR, ESCS/SES/DF Nova DBP

Margotto.PR,ESCS Estágio Alveolar Estágio Sacular Estágio Canalicular Idade GestacionalIdade Pós-Natal (Semanas)(Anos) Termo Jobe A, 2002

Margotto.PR,ESCS

Nova DBP difere da velha DBP - Localização da Injúria: mais injúria pulmonar (Lesão brônquica é mínima) - Alterações Histopatológicas no Sistema Respiratório: (Diminuição da alveolarização) Makhoul (2002) - Pneumopatia Crônica da Prematuridade -Doença Pulmonar Crônica Margotto, PR, ESCS/SES/DF

- Fator de Risco (vilão): Ventilação Mecânica: 13,4 vezes Inicia a inflamação – ativação de granulócito e macrófagos IL – 6 e 8, TNF -  Parada da septação alveolar e inibição do desenv. vascular - Uso do CPAP precoce: s/inicio da resposta pró-inflamatória - Volutrauma - Atelectrauma Margotto, PR, ESCS/SES/DF

-Fatores de Risco: - Infecção intra-útero/nosocomial: 3x o risco - PCA: 3 a 4 x o risco (sepses + PCA: 30 vezes maior o risco) -Edema Pulmonar: tem predisposição para acúmulo de fluídos no pulmão Alterações funcionais na RVP/ P.oncótica e permeabilidade capilar -Cursos Múltiplos de esteróide pré-natal (>= 3 cursos): 3,3 X - Supressão adrenal - IL – 1 beta e 8 - PCA Margotto, PR, ESCS/SES/DF Banks e cl, 2002 Watterberg e cl, 1999 Bancalari, 2002

-Tratamento: -Esteróide Pré-natal: 1 curso (2 doses de 12 mg de betametasona 24/24 h) - DMH - Melhor resposta ao surfacante - VM - Enzimas anti-oxidantes - CPAP precoce -Retirar o mais precoce o respirador -Redução do fluido pulmonar: - TH: 70 ml/Kg/dia - Isolete umidificada (90-95% 1º 7 dias) o aporte hídrico hipernatremia, hipercalemia e azotemia Margotto, PR, ESCS/SES/DF

-Fatores Protetores: -Thompson: CPAP precoce + surfactante profilático: - a necessidade de VM (sem diferença na dependência de O2 c/ 28 dias e na 36 ª semana pós concepção) -Narendram e cl(2003): CPAP precoce na sala de parto (RN < 1000g) - de entubação S Parto: (59,8% x 31,6%) - dos dias de VM (28 x 13 dias) - do uso de esteroide pós-natal: 42,4 x 13,9% Dependência de O 2 na 36ªsem não se modificou Margotto, PR, ESCS/SES/DF

-Tratamento: -Nutrição: -Má nutrição arrasa o crescimento somático e o desenvolvimento de novos alveolos -Dificulta desmame -< 1000g: iniciar AA: 1-1,5g/Kg/dia EV TIG: mg/kg/min - Iniciar precoce a dieta enteral (LM suplementado) 3,5 - 4 g/Kg/dia de proteína - Tratar o canal arterial patente - Diagnosticar e tratar a infecção Margotto, PR, ESCS/SES/DF

-Tratamento: -Diurético: 14 estudos (8 EV/6 inalatório) -Sem evidências no RN c/DBP < 3 semanas -Outras crianças: melhora transitória na mec pulmonar -Diuréticos inalatórios: sem evidência de eficácia -Hidroclorotiazida + espirolactona -Sem melhora na função pulmonar -Não reduz requerimento de K + (RN < 34 sem não responde a aldosterona e talvez também não ao seu antagonista) - Edema pulmonar: furosemide 1mg/Kg/dia Margotto, PR, ESCS/SES/DF

-Fatores Protetores: -Klerk e Klerk; Rn 1000 – 1499g -CPAP precoce (como Wung) - RN ventilados (65% x 14%) - dias de ventilação (6 dias x 2 dias) - Sem dependência de O 2 aos 28 dias: 11% x 0% - vasopressor, ECN, tempo para dieta plena -A ventilação mecânica leva a injúria pulmonar inevitavelmente -Ao ventilar: - menor tempo possível - o mais gentil possivel: - Tinsp < 0,4 seg - PIM - PEEP de 6 cm H 2 O - VC (4 – 5 cm H 2 0) - paCO2: 50 – 55 mmHg - ventilação sincronizada Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - A nova DBP: atraso do desenvolvimento alveolar/vascular esteróides (uso prolongado): pulmões enfisematosos (menos alvéolos) - Inflamação (resposta a exposição intra-útero as citocinas pró- inflamatórias) - Exposição pós-natal ao estímulo pró-inflamatório (O 2,VM) - Inadequada nutrição - Uso do esteróide pós-natal Ironia: esteróide inibe a inflamação e prejudica a alveolarização Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - História: - 1 º estudos (1956): Haddad e cl: sem benefícios (Altman): benefícios (Baden e cl): 1 º estudo controlado-cego Hidrocortisona: 12,5 mg/Kg - admissão - 12 h após Sem benefício /1984 (Mammel e cl /Avery e cl): O 2 e VM ( infecção) - Inúmeros estudos: incidência/severidade da DBP - Esteróides: - droga potente/uma das mais controversas na UCIN - mísseis teleguiados (Jobe) - uso: 43% (1990)84% ( ) Margotto, PR, ESCS/SES/ DF

Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - Época de uso: Metanálise de Halliday e Ehrenkrane, 2001) - Tardio (> 3 semanas): leve aumento da PC - Moderadamente precoce (7-14 d): s/evidências de efeitos a Longo prazo - Precoce (< 96h): PC (RR: 2,32 - IC: 1,48 - 3,65) Perfuração intestinal (Strak e cl, 2001) (Garland e cl, 1999) ( Gordon e cl, 2001) - O’Shea e cl (1999): PC - 29% x 7% - Yeh e cl (1998): atraso desenvolvimento neuromotor (40% x 3%) disfunção neuromotora (24% x 17%) - Shinwell e cl (2000): PC: 49 x 15% ( uso precoce) OR: 4,62 (IC: 2,38 - 8,98) - diplegia espástica Atraso desenv. neuromotor: OR: 2,0 (1,53 - 5,38) Margotto, PR, ESCS/SESE DF

Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP Metanálise (O´Shea e cl, Yeh e cl, Shinwell e cl): PC: OR de 4,86 (2,73 - 8,65) (para cada 3 a 4 RN 1 deficiente desenvolvimento neurol.) Murphy e cl (2001): 35% volume substância cinzenta Barrington (2001): 8 estudos (metanálise) com 1052 RN: PC: RR: 2,86 (1,95 - 4,19) (NNT=7) Sugere: abandonar Distúrbios neurológicos: 1,66 (1,26-2,19) (NNT=11) Rede Vermont Oxford ( 42 Unidades):dexametasona (1 ª 12h):<1kg LPV: RR de 2,23 (0,99 - 5,04) -Hiperglicemia, perfuração intestinal -sem redução da DBP com IGpC de 36 sem Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP - Finer e cl: na década de 60 c/ 2- 4 dias: (estudos animais) - Interferência na síntese de DNA, RNA e proteína do cérebro - Redução irreversível no tamanho da cabeça, peso, nº de cels (por toda a vida) -Shrivastava e cl (2000): da absorção de cálcio e retenção de Ca e P Uso da dexametasona Margotto, PR, ESCS/SES/ DF Do pequeno ganho a curto prazoDor a longo prazo Melhora clínica significanteRiscos clínicos significativos

Dexametasona na prevenção /Tratamento da DBP Esteroide Baixa Dose - Jobe (0,5 mg/Kg) - 15 a 20 x maior secreção fisiológica Basal: 0,5 mg/24h: < 1000g Stress: 1,5 mg/dia - Dexametasona: longa vida media/sulfetos (tóxicos do cérebro) - Doses menores: 0,15 mg/Kg/dia: não seguro - ensaio clínico NICHD - Uso de Dexametasona: Mal prática (Barrington, 2002) Metilprednisolona (André e cl. 2000) - Menos efeitos colaterais - São necessários mais estudos e follow-up Margotto, PR, ESCS/SESE/DF

Esteroide - Watterberg e cl (1999, 2000) - RN com DBP - ACTH (insuficiência adrenal precoce) - RN com niveis de cortisol - PCA - IL - 1  e IL Altas doses de esteroide (1ª sem): DBP (efeitos colaterais/neurológicos) Suplementação fisiológica de esteróide Margotto, PR, ESCS/SESE/DF

Esteroide - Watterberg e cl (1999): Estudo duplo cego (<48 h vida) - 1 mg/Kg/dia - 9 dias (0,04 mg/Kg - dexametasona) 0,5 mg/Kg/dia por 3 dias Significativa na dependência de O 2 (36 sem IGpc) Dias de VM Dias sob FiO 2 > 40% e 25% Estudo: Protocolo Watterberg (follow-up: meses) - Out/2006 Margotto, PR, ESCS/SESE/DF

Esteroide - RN sob VM > 7 dias – RX DBP - Hidrocortisona: p/extubação 1 mg/Kg/dia por 9 dias 0,5 mg/Kg/dia por 3 dias -Esteróide inalatório: Budesonida/Beclometasona - Nova DBP s/comprometimento de VA - Benefício a largo prazo: não aparente - necessidade de dexametasona (em 38,4%) - São necessários mais estudos: prevenção/tratamento Margotto, PR, ESCS/SESE/DF Watterberg e cl, 1999, 2000; Wright, 2002; Cole e cl, 1999 ; Amon e cl, 1996;Cochrane,2003 Jonsson e cl, 2000; Halliday e cl, 1999

ESTERÓIDE INALATÓRIO:Igpc 36sem

Melhores Práticas -A prevenção continua sendo a melhor cura - Uso cuidadoso do O 2 -Uso gentil da VM (PIM < 15: hipercapnia permissiva, baixo volume corrente, t insp <0,4) -Uso de ventilação mecânica pelo menor tempo possível -Ao usar VM: Quais objetivos? -Uso precoce do CPAP Nasal Margotto, PR, ESCS/SESE/DF Kaelmpf e cl, 2003 Uso do esteróide de 42,4 x 13,9

Margotto, PR, ESCS/SES/ DF Na decisão do uso de um medicamento Pesar sempre Risco/ Benefício!!! (neonatologia)

AO USAR UMA TERAPIA NO RN: PENSAR SEMPRE NO AMANHÃ

Margotto, PR, ESCS/SES/DF Muito Obrigado!!! w