Glicosídeos Digitálicos Camila Carbone Prado

Histórico Egípcios usavam esteróides cardioativos há 3000 anos Presentes em medicamentos e plantas Uso medicinal descrito desde 1785 para tratar edema e melhorar função cardíaca Atualmente usado para melhorar sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e tratar taquiarritmias atriais com alta resposta ventricular

Farmacologia Digoxina e Digitoxina Medicamentos com índice terapêutico estreito Grandes exposições agudas e o uso crônico terapêutico podem causas intoxicações Interações medicamentosas e condição clínica do paciente influenciam a toxicidade

Interações Medicamentosas Quinidina Verapamil Diltiazem Carvedilol Amiodarona Espirinolactona Furosemida: hipocalemia aumenta toxicidade Macrolídeos: Eubacterium lentum inativa a droga no intestino Aumentam a biodisponibilidade

Farmacocinética DIGOXINA Biodisponibilidade 80% ½ vida plasmática 40 horas Volume de distribuição 5,6L/kg Ligação a proteínas plasmáticas 20% Eliminação 60-80% renal DIGITOXINA Absorção oral >90% 7,5 dias 0,5 L/kg 80% hepática

Apresentação Digoxina Dose terapêutica Comprimidos: 0,25mg Solução oral: 500mg/mL Elixir pediátrico: 50mg/mL Dose terapêutica Digitalização: RN 25-35mg/kg, lactente 40-50mg/kg, pré-escolar 30-40mg/kg, escolar 20-40mg/kg, adolescentes e adultos 10-15mg/kg ou 0,25mg 12/12h Manutenção:<10 anos 10mg/kg/dia em 2 doses, adolescentes e adultos 0,125-0,25mg/dia Risco de Intoxicações

2 K+ 3 Na+ Ca++ Na+ 3 Na+ Ca++ Ca++ Retículo Fibras Musculares

Mecanismo de Ação Aumento Ca celular Retarda a condução Inotrópico positivo Retarda a condução Cronotrópico negativo

Intoxicação Digitálica Redução do potencial de ação Sensibilização do miocárdio Aumento do tônus vagal Diminuição condutividade Arritmias Inibição Na/K ATP-ase Hipercalemia

Manifestações Não Cardíacas Náuseas Dor abdominal Letargia Confusão Fraqueza Alucinações Ambliopia Xantocromia Anorexia Perda de peso

Manifestações Cardíacas Ritmos ventriculares ectópicos(10-15%) Taquicardia ventricular bidirecional Bloqueios de diversos graus (30-40%) Bradicardia Choque Hipotensão Fibrilação atrial e ventricular Assistolia As manifestações clínicas podem aparecer em até 12 horas na ingestão aguda

Eletrocardiograma

Eletrocardiograma Diminuição da FC Prolongamento do intervalo P-R Bloqueios de alto grau Encurtamento do intervalo Q-T Intervalo S-T deprimido com convexidade inferior: bigode de Dali ou pá de pedreiro Onda T isoelétrica, bifásica ou negativa

Eletrocardiograma ST curvilíneo, QT curto, T negativo e PR aumentado

Eletrocardiograma Bigode de Dali ou pá de pedreiro

Eletrocardiograma Aspecto de pá de pedreiro

Eletrocardiograma Taquicardia atrial com BAV, extrassístole ventricular bigeminada, taquicardia ventricular bidirecional e fibrilação atrial

Dosagem Laboratorial Nível terapêutico: 0,5-2ng/mL Nível tóxico: >2ng/mL após 6h Ingestão >10mg em adultos e 4mg crianças(0,1mg/kg) Na intoxicação aguda o nível sérico não se relaciona a carga corporal total de digoxina Não ocorreu distribuição para tecidos Superdosagem aumenta a excreção renal da droga Nível sérico superestimado Na intoxicação crônica a concentração sérica reflete a carga corporal total

Tratamento Anticorpo Específico Antidigoxina Suporte básico de vida Monitorização cardíaca e dos eletrólitos Manejo da hipercalemia Lavagem gástrica é pouco eficaz Carvão ativado seriado ? Fenitoína e lidocaína Atropina Marcapasso Anticorpo Específico Antidigoxina

Tratamento Fenitoína: 100mg a cada 5 min até controle da arritmia ou máximo de 1g em adultos e 15-20mg/kg em crianças Manter dose oral de 300-400mg/d em adultos e 6-10mg/kg/d em crianças até resolução da quadro Lidocaína: 1-1,5mg/kg em bônus seguido por infusão de 1- 4 mg/min em adultos e 30-50mg/kg/min em crianças

Tratamento Atropina: Para bradiarritmias supraventriculares sintomáticas e bloqueios de alto grau Pouco efetiva nas bradicardias decorrentes de exposição crônica e naquelas de aparecimento tardio na exposição aguda 0,5mg em adultos ou 0,02mg/kg (mínimo 0,1mg) em crianças e repetido a cada 5 min se necessário

Tratamento Hipercalemia: Usar solução polarizada, resinas de troca ou bicarbonato Não usar cálcio: pode precipitar arritmias

Intoxicação grave sem antídoto 1

...It is estimated that approximately 7,500 cases of digoxin poisoning occur every year in Europe and the US, providing a market for digoxin antidotes estimated at between US$30-35 million per annum (company estimates)...  1 fco (38-40 mg) ~ US$ 500 1tto ~ US$ 5.000 !! 1

Anticorpo Antidigoxina Origem ovina Pode ser usado para intoxicações por medicamentos ou plantas Somente o fragmento Fab do anticorpo é utilizado Não se distribui para os tecidos Digitálico tem mais afinidade pelo anticorpo do que a bomba Na/K ATP ase Excreção do complexo digoxina-anticorpo é renal e sua meia-vida é de 19-30 horas

Anticorpo Antidigoxina

IgG Cardoso, Yamagushi & Moura da Silva, 2003

Anticorpo Antidigoxina Indicação: Hipercalemia: >5 mEq/L Bradicardia sem resposta a atropina Arritmias ventriculares graves Ingestão maior de 10mg em adultos e 4mg em crianças Nível sérico >15ng/mL em qualquer tempo ou >10ng/mL após 6h da exposição Apresentação: Frasco contendo 40mg de fragmento Fab capaz de neutralizar 0,625 mg de digoxina Reconstituição com 4mL de AD (10mg/mL)

Cálculo da Dose de Anticorpo Carga Corporal = 0,8 x dose ingerida de digoxina Carga Corporal = 1 x dose ingerida de digitoxina Carga Corporal (mg) = Quando a dosagem sérica é conhecida, o cálculo é realizado supondo-se que a distribuição tecidual esteja completa S- Concentração µg x 5,6 L x kg ml x kg x 1 000

Fórmula Simplificada Carga Corporal (mg) = Carga Corporal (mg) = mg x 5,6 x peso µg x 5,6 L (Vd) x kg (peso) 1000 L kg

Exemplo de cálculo Concentração sérica de digoxina: 19,5 ng/ml = 19,5 µg/L = 0,0195 mg/L Carga corporal (mg) = 0,0195 x 5,6 x 75 = 8,19 mg 40 mg de Fab pode ligar 0,625 mg de digoxina 40 mg por frasco 8,19 : 0,625 = 13,104 frascos

Terapia Empírica Intoxicações agudas: 10-12 frascos para qualquer idade Intoxicações crônicas: 3-6 frascos para adultos 1-2 frascos para crianças

Administração A quantidade de anticorpo a ser infundida e a velocidade de infusão são controversos O cálculo visa proporcionar quantidade equimolar de anticorpo e digoxina Nível sérico é superestimado na intoxicação aguda Pacientes que fazem uso crônico terapêutico não necessitam neutralizar toda a droga circulante O anticorpo se liga a fração circulante da digoxina promovendo um gradiente que mobiliza a fração tecidual

Administração Metade da dose calculada deve ser administrada em 1h observado a resposta clínica Se não há resposta em até 2h, repetir a mesma dose em uma infusão de 8h Se houver resposta clínica, só repetir se sintomas de toxicidade recorrerem Alternativa: 80-160 mg em bôlus seguido por infusão contínua de 30mg/h Bateman,DN. Toxical Rev,2004 Aula Dr. Zilker - Congresso Brasileiro de Toxicologia Búzios, 2007

Aula Dr. Zilker - Congresso Brasileiro de Toxicologia Búzios, 2007

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OBRIGADA !!!! Reações Adversas Reações alérgicas ao anticorpo heterólogo ou a papaína Hipocalemia Piora da doença cardíaca de base nos pacientes intoxicados crônicos com uso terapêutico OBRIGADA !!!!