Apresentação: Marília Menezes Otávia Araújo Rafael Cavalcante Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 30 de abril de 2011 Hiperglicemia, insulina e lenta velocidade de crescimento podem aumentar o risco de retinopatia da prematuridade

Ddos Otávia Araújo, Rafael Cavalcante e Marília Menezes ESCS!

 Retinopatia da Prematuridade (ROP - Retinopathy of Prematurity) é uma importante morbidade em prematuros, pois é altamente preditiva de defeitos visuais posteriores e de prejuízo ao desenvolvimento neurológico  Apesar das evidências de que o controle do uso de oxigênio e da saturação de hemoglobina e medidas farmacológicas possam reduzir a incidência da ROP, a incidência dos estágios 3 e 4 da ROP continua sendo de grande morbidade em recém-nascidos (RN) com idade gestacional (IG) < 30 semanas

 Na tentativa de aumentar o crescimento em prematuros, a Unidade de Terapia Intensiva Neonatal em que se realizou o estudo empregou práticas de nutrição mais agressiva em 2003  Essas práticas incluíam: hiperalimentação e uso intravenoso de proteína, glicose e lipídios  Nesses pacientes, mantendo-se o perfil da idade gestacional, foram observados: › Aumento concomitante na hiperglicemia (HG) e no uso de insulina › Aumento da taxa das fases 3 e 4 da ROP, em RNs com menos de 30 semanas de IG, de 4% para 9%  A partir desses dados, foi feita a hipótese de que as práticas de nutrição adotadas possam ter afetado negativamente a taxa de ROP

 Esta análise retrospectiva foi realizada para responder a uma questão específica: › Após o ajuste dos principais fatores de risco para ROP (por exemplo, idade gestacional e gravidade da doença pulmonar), os níveis de glicose no sangue e/ou o uso de insulina e/ou as taxas de crescimento podem predizer a incidência e/ou a gravidade da ROP?

 A aprovação para a realização da presente análise retrospectiva foi obtida a partir do Conselho de revisão institucional de Providence St Vincent Medical Center (EUA)  Amostra: recém-nascidos de 29 semanas e 6 dias de IG ou menos, nascidos no período de 01 de janeiro de 2003 até 31 de dezembro de 2007, que tiveram pelo menos um exame da retina e sobreviveram até a alta (372 crianças)

 ROP foi categorizada segundo a classificação internacional em: › Nenhuma (estágio 0) › Leve (estágio 1 ou 2) › Grave (estágio 3 ou 4)

 Todas as crianças iniciaram a hiperalimentação no dia do nascimento, sendo que lipídios intravenosos foram acrescentados no segundo dia  Para a determinação de uma medida estatística mais sensível de restrição de crescimento fetal, foi calculada a relação observado/esperado (O/E) no percentil 50 de peso ao nascer para cada RN  Para medir o ganho de peso, utilizou-se o cálculo exponencial da velocidade de crescimento desenvolvida por Patel et al.  Comprimento e perímetro cefálico foram medidos semanalmente e todos os RN tiveram suas glicemias capilares (GC) feitas a cada 3 a 6h

O alvo da GC era de 60 a 180 mg/dL (3,3 a 10 mmol/L) Caso as GC estivessem estáveis, as medições eram feitas com menos freqüência e a alimentação enteral era aumentada Hiperglicemia foi arbitrariamente definida – Leve (de 151 a 180) – Moderada (de 181 a 210) – Grave (> 210) Insulina era iniciada se duas GC consecutivas fossem > 180 a 210 (dose de 0,02 a 10 U / kg x h)

 Os primeiros 29 dias de vida foram selecionados para o período do estudo, porque a revisão de prontuários revelou que quase não havia uso de insulina após 1 mês de idade

Reconhecidas as limitações de uma investigação retrospectiva, a análise estatística sugeriu que o valor mais representativo foi a média de GC calculada a cada dia, assim como a média de todas as glicemias feitas no período de 24 h, minimizando a representatividade de valores extremos

 Foram analisadas as relações entre ROP e média diária de glicemia nos primeiros 7, 14 e 21 dias de vida apenas, e primeiros 14 dias, primeiros 21 dias e aos 29 dias de vida no total  Os 29 dias completos foram os mais informativos, sendo calculada a média aos 29 dias referente à média diária das glicemias

 Foi também analisada a proporção de glicemia em cada categoria de ROP que excedia 150, 180 e 210  Calculou-se o total de dias em que foi ofertada insulina  Na tentativa de separar os efeitos da glicemia e da insulina, determinou-se o número de dias em que a GC média foi superior a 180, mas nenhuma insulina foi dada e o número de dias em que a GC média foi inferior a 151, porém com insulina dada

 Como a doença respiratória é importante fator de risco para ROP, foram incluídos cinco marcadores de gravidade da doença pulmonar na análise: › Doença pulmonar crônica, definida como o uso de oxigênio suplementar às 36 semanas de IG (devido a saturações transcutâneas em ar ambiente inferiores a 90%) › Número de dias de suplementação de oxigênio › Número de dias de uso de pressão positiva contínua nas vias aéreas não-invasiva › Número de dias de uso de ventilação mecânica › Corticosteróides usados para doença pulmonar crônica

Teste X 2 foi utilizado para comparar variáveis categóricas Para variáveis contínuas foram utilizadas análise de variância ou teste de Kruskal-Wallis A regressão logística ordinal com modelo de chances proporcionais foi utilizada para determinar os preditores de gravidade da ROP (ordenado como nenhuma ROP, ROP leve ou ROP grave) O modelo de chances proporcionais pressuposto implica que a razão de chances (odds ratio) é a mesma, independentemente do ponto de corte escolhido para dicotomizar a variável independente

 No estudo, assumiu-se que a odds ratio é a mesma para ROP leve somada a severa contra ROP nenhuma, e ROP grave versus ROP leve somada a nenhuma  Valores de p<0,05 foram utilizados para a seleção de variáveis  Teste de razão de verossimilhança e Critério de Informação Akaike foram utilizados para comparação de modelos

 C-estatística foi utilizada para medir a discriminação do modelo  A descrição qualitativa da discriminação da c- estatística é a seguinte: › 0,5 – nenhum › 0,7 a 0,8 – aceitável › 0,8 a 0,9 – excelente › > 0,9 – excepcional › 1,0 – perfeito.

 Os resultados são apresentados por meio da odds ratio, com intervalo de confiança de 95%  A análise estatística foi realizada usando-se o SPSS 17, Stata 10 e R 2.9

 Os RN (recém-nascidos) incluídos no estudo nasceram com IG média de 27,6 semanas e com peso médio de 994 g  42 bebês foram excluídos da análise porque faleceram ou receberam alta antes do primeiro exame de retina  Nenhum bebê progrediu de ROP leve a ROP grave após a alta hospitalar  Quanto à classificação foram obtidos os seguintes resultados quanto ao grau da ROP: › Grau 1: 66 RNs (18%), › Grau 2: 37 RNs (10%), › Grau 3: 28 RNs (8%), › Grau 4: 1 RN (<1%)

 RN que desenvolveram ROP tenderam a apresentar ao nascimento: › Prematuridade mais acentuada, › Peso mais baixo, › Crescimento relativamente restrito, › Doença pulmonar mais severa  Outras características relacionadas à ROP: persistência do canal arterial, hemorragia intraventricular e Apgar do 5° minuto baixo  Fatores que não foram relacionados à ROP: velocidade de crescimento, ganho de comprimento e crescimento da cabeça após o nascimento VEJA Tabela a seguir

Estágios mais severos de ROP foram associados a: ⁻ Prematuramente mais precoce, ⁻ Média de GC mais alta aos 29 dias de vida, ⁻ Mais episódios dos três estágios de hiperglicemia, ⁻ Mais dias de uso de insulina, associados à média diária de GC < (37%) RN receberam insulina por pelo menos por 1 dia (média de 9, com variação de 1 a 26) Não houve diferença significativa entre as três categorias de ROP quanto ao número de dias cuja média de CG foi > 180, mas sem medicação de insulina Tabela 2 e Figura 1 a seguir

 Para identificar os preditores de gravidade da ROP foi utilizada a regressão logística ordinal usando as variáveis ​​ clínicas como ajustadoras, acrescentando-se a média glicêmica aos 29 dias de vida e o número de dias de uso de insulina  Para avaliar o impacto da glicemia, foram criados 3 modelos: › Modelo A: incluiu glicemia e demais variáveis clínicas, e excluiu propositadamente a insulina. IG, sexo masculino, peso ao nascer pela relação O/E, velocidade de crescimento e média glicêmica aos 29 dias de vida foram encontrados como preditores significantes › Modelo B: semelhante ao Modelo A, mas com acréscimo da variável número de dias de uso de insulina e retirada GC › Modelo C: semelhante ao Modelo B, mas com inclusão da GC, com muito pouco efeito no resultado

O Modelo C foi significativamente melhor que o Modelo A pelo teste de verossimilhança, mas não significativamente melhor que Modelo B A comparação global dos modelos, pelo critério de Informação Akaike, apontou o modelo B como o melhor dentre os três A c-estatística mostrou que os modelos B e C apresentaram maior capacidade de discriminação que Modelo A Com base no pressuposto de chances proporcionais, o odds ratio foi o mesmo para ROP leve/grave versus ausência de ROP, e para ROP grave versus ROP ausente /leve GC e insulina foram fatores de risco altamente significativos para ROP, mas em todos os modelos insulina foi mais forte Tabela 3 a seguir

 Revisão gráfica retrospectiva de 372 crianças nascidas com IG < 30 semanas demonstrou que a média mais alta de glicemia, o número e a severidade dos episódios de hiperglicemia e insulina exógena usada nos primeiros 29 dias de vida são todos preditivos de um aumento no risco de retinopatia da prematuridade (ROP) moderada e severa  Este é o maior estudo em termos de número de crianças abaixo de 30 semanas de IG e com o maior número de casos de ROP

 A análise de regressão multivariada ajustada aos principais fatores de risco confundidores para retinopatia da prematuridade, como idade gestacional, sexo, peso de nascimento, restrição de crescimento e marcadores de doença pulmonar, indicam que glicemia capilar elevada e uso de insulina estão significativamente associados a retinopatia da prematuridade (ROP)

E studo retrospectivo não-controlado semelhante não permitiu separar o efeito independente da insulina exógena da hiperglicemia porque geralmente a insulina era iniciada quando a glicemia capilar superava mg/dl e tipicamente resultava em redução da glicemia Este estudo mostra que o uso de insulina ajustado à GC era mais preditivo de ROP que a GC unicamente e que o uso de insulina quando GC média diária estava abaixo de 151 associava-se à ROP

 Outros estudos: › Garg et al. : cada aumento de 10 mg/dL na GC no primeiro mês de vida aumentou significativamente o risco de ROP › Ertl et al.: hiperglicemia (>153mg%) era um fator de risco independente para ROP › Blanco: hiperglicemia (>150mg%) nos primeiros 15 dias de vida aumentava em 4,6 vezes o risco de ROP › Hellstrom e Smith : níveis baixos do fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I) estão associados a posterior elevação do fator de crescimento endotelial, essencial ao desenvolvimento de ROP › Beardsall et al.: terapia insulínica precoce em prematuros pode reduzir a hiperglicemia, aumentar o IGF-I e, teoricamente, diminuir a incidência de ROP. Entretanto, investigação posterior não demonstrou benefício da terapia com insulina apesar de níveis mais baixos de glicemia capilar

 Em concordância com Allegaert, o presente estudo constatou associação entre restrição do crescimento fetal e ROP  Velocidade de crescimento baixa durante permanência na Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais também seria preditiva de ROP

 Severidade da doença pulmonar, preditor isolado tradicional e bem descrito de ROP, não é representativa nesta análise de regressão, em que glicemia capilar, insulina e velocidade de crescimento são considerados.  Essa constatação está de acordo com o que foi encontrado por Lofqvist e Hellstrom: ganho de peso (combinado com medidas do IGF-I no estudo de Lofqvist ) é um preditor mais sensível de ROP proliferativa

Contrariamente ao que foi encontrado por Lofqvist, o presente estudo não constatou que baixo crescimento craniano seria preditor de ROP, assim como não houve relação desta com medidas de comprimento O achado de que o uso de insulina seria um preditor de ROP mais forte que hiperglicemia nunca havia sido previamente reportado, mas mostra correlação com o estudo de Poulaki et al : terapia com insulina piora a retinopatia diabética

 Limitações do presente estudo: › Estudo retrospectivo, sendo possível apenas estabelecer correlações e não causalidade entre glicemia capilar ou insulina e ROP › Não se tem total certeza de que todas as variáveis confundidoras que poderiam afetar o desenvolvimento de ROP foram consideradas › Protocolos de monitoramento da glicemia capilar e dosagem de insulina não foram estritamente padronizados, tornando dificultosa a análise detalhada da GC e insulina e sua relação com ROP › Apesar de certos fatores de risco para ROP estarem bem estabelecidos, como hiperglicemia, insulina e baixo crescimento, houve alguns resultados inesperados ao final do estudo

 Este estudo fortalece a associação plausível entre hiperglicemia, insulinoterapia, velocidade de crescimento e desenvolvimento da ROP  Adequação das orientações para as primeiras semanas de vida que promovam o crescimento adequado, mantendo a euglicemia, podem tornar-se práticas potencialmente melhores para reduzir a ROP  Estudo randomizado devidamente controlado, usando orientações formais de hiperalimentação e de guidelines alimentares, monitoramento rigoroso da glicemia, insulinoterapia para uma hiperglicemia estritamente definida e acompanhamento de crescimento, nutrição e co- morbidades é necessário

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Retinopatia da prematuridade Autor(es): Rodolfo Alves Paulo de Souza, Nilc é ia Peclat Lessa/ Rosângela Cândido Marinho, Paulo R. Margotto Associação significante entre Enterocolite necrosante (graus IIe III) e hiperglicemia (≥ 180mg/dl ): OR:7,40 e IC95%:1,52 a 36,1 Para RN que desenvolveram ECN, a hiperglicemia grave persistente na 1ª semana foi associada com uma maior mortalidade (OR:13,1 e IC95%:1,2 a 143 Hiperglicemia e morbimortalidade nos rec é m-nascidos prematuros extremos Autor(es): Kao LS et al. Apresenta ç ão: Roberta Calheiros

Ddos Otávia Araújo, Rafael Cavalcante. Marília Menezes e Dr. Paulo R Margotto ESCS! OBRIGADO!