INTOXICAÇÕES POR MEDICAMENTOS CENTRO DE CONTROLE DE INTOXICAÇÕES DE SÃO PAULO – CCI/SP smscci@prefeitura.sp.gov.br INTOXICAÇÕES POR MEDICAMENTOS DARCILÉA ALVES DO AMARAL Coordenadora do CCI/SP Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

Objetivos específicos Identificar as principais intoxicações por medicamentos, as circunstâncias de exposição e os grupos etários; Conhecer a disposição, os mecanismos de ação e os espectros de efeitos dos fármacos; Conhecer os principais métodos de diagnóstico e tratamento das intoxicações por medicamentos; Aplicar e difundir as informações adquiridas, visando melhorar a assistência à saúde da população e a prevenção das intoxicações.

Conteúdo Importância das intoxicações por medicamentos Diagnóstico e tratamento das intoxicações por medicamentos em adultos e crianças Prevenção de seqüelas e novas ocorrências Discussão de casos clínicos

Intoxicação por medicamentos Importância do tema 30,4% dos casos registrados de exposição humana a substâncias tóxicas (SINITOX, 2000) 42,5% das exposições humanas registradas pelo CCI/SP em 2001 (n = 4050) e 2002 (n = 4331) Experiência do CCI/SP

Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por grupo etário e ação terapêutica

Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por circunstância e ação terapêutica

Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001 Distribuição por grupo farmacológico ou nome genérico

Intoxicações por psicofármacos – CCI/SP, 2001 Distribuição por grupo farmacológico ou princípio ativo 83% desta apresentação aborda os psicofármacos

BENZODIAZEPÍNICOS INDICAÇÃO TERAPÊUTICA: MECANISMO DE AÇÃO: Sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes, ansiolíticos, relaxantes musculares, coadjuvante anestésico, etc MECANISMO DE AÇÃO: Sítio de ação principal: sistema nervoso central Potencializam a inibição neural mediada pelo ácido  -aminobutírico (GABA), aumentando a freqüência de abertura dos canais de cloro Uso continuado: tolerância e dependência TOXICIDADE: Relativa segurança no uso oral Índice terapêutico elevado Crianças e idosos mais sensíveis Óbitos: raros - associação com outros depressores do sistema nervoso central Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

BENZODIAZEPÍNICOS: TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO Bem absorvidos no tubo gastrintestinal Concentração máxima plasma: de 30 min a 2 h DISTRIBUIÇÃO A maioria se liga fortemente a proteínas plasmáticas (Diazepam - 98 a 99%); podem acumular-se na gordura Volume de distribuição aproximadamente 1,5 L/kg BIOTRANSFORMAÇÃO Hepática, P450 (oxidação) - subprodutos ativos e inativos. Conjugação glicurônica - subprodutos inativos. EXCREÇÃO Principalmente pela via urinária, como subprodutos conjugados inativos ou livres (cerca de 2% inalterados) Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

BENZODIAZEPÍNICOS: INTERAÇÕES DEPRESSORES DO sistema nervoso central : álcool, barbitúricos, opióides, antidepressivos, fenotiazinas, anestésicos etc - potenciam efeitos no sistema nervoso central aumentando o risco de depressão respiratória e a hipotensão. INIBIDORES ENZIMÁTICOS (P450): cimetidina, eritromicina, bloqueadores de canais de cálcio, contraceptivos orais, dissulfiram e ciprofloxacino, reduzem a eliminação dos benzodiazepínicos. INDUTORES ENZIMÁTICOS (P450): álcool, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína aumentam a eliminação dos benzodiazepínicos, reduzindo seus efeitos. Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

BENZODIAZEPÍNICOS: EFEITOS CLÍNICOS INTOXICAÇÃO AGUDA Sonolência, letargia, sedação, ataxia, confusão mental, dificuldade de fala, hipotonia, hiporreflexia e amnésia. Ritmo e freqüência cardíaca; diâmetro e reflexo pupilar permanecem normais na ausência de hipóxia. Raramente há coma profundo e depressão grave de funções vitais: hipotensão, hipotermia e depressão respiratória. Excitabilidade paradoxal: alguns pacientes podem apresentar reações caracterizadas por agitação, ansiedade, nervosismo, hostilidade, agressão. Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

BENZODIAZEPÍNICOS: TRATAMENTO Assistência respiratória e manutenção dos sinais vitais Descontaminação em casos de ingestão: não induzir vômitos (efeitos iniciam em 30 minutos); paciente consciente administrar carvão ativado e catárticos; paciente inconsciente: lavagem gástrica com prévia intubação nasotraqueal. Tratamento de suporte: hipotensão: fluidos endovenosos, vasopressores se necessário; manter equilíbrio hidroeletrolítico; hiperexcitabilidade paradoxal: não usar barbitúricos – exacerba o quadro ou prolonga a depressão; abstinência: doses decrescentes de diazepínico de curta duração. Antídoto: FLUMAZENIL - reverte sedação dos benzodiazepínicos com melhora dos efeitos respiratórios. NÃO substitui a assistência respiratória. Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

BENZODIAZEPÍNICOS: TRATAMENTO FLUMAZENIL - LANEXAT® MECANISMOS DE AÇÃO Inibição competitiva com o complexo benzodiazepínico-GABA nos receptores do sistema nervoso central Reverte alguns componentes da hipoventilação induzida por benzodiazepínicos (função respiratória parcialmente melhorada) Não altera a farmacocinética dos benzodiazepínicos Não é antagonista dos fármacos que atuam em outros receptores do sistema nervoso central . Ex.: opiáceos, barbitúricos e álcool. INDICAÇÕES Intoxicações graves em que se desconhece o agente (teste) Intoxicações graves por benzodiazepínicos Intoxicações por benzodiazepínicos associados a outros agentes depressores Intoxicações graves por benzodiazepínicos em crianças, idosos e debilitados (tratamento de suporte mais difícil). Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

BENZODIAZEPÍNICOS: TRATAMENTO FLUMAZENIL - LANEXAT® APRESENTAÇÃO: ampolas de 5 mL com 0,5 mg (0,1 mg/mL) TESTE DIAGNÓSTICO (exceto em caso de suspeita de uso de antidepressivo cíclico) Infundir por via EV lentamente (15 segundos) Crianças: 0,01 mg/kg até obter resposta (máximo 1 mg) Adultos: 0,1 mg/min até 1 mg (máximo de 5 mg em 10 min) TRATAMENTO Adultos: 0,1 a 1 mg/h em SG 5% ou SF – Infusão EV contínua Dose máxima utilizada em adultos: 100 mg/dia. Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. O uso do flumazenil é contra-indicado (antidepressivos cíclicos) em intoxicações por vários fármacos que causam convulsões e arritmias cardíacas.

BARBITÚRICOS Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

FENOBARBITAL DOSE HIPNÓTICA: Adultos: 100 – 200 mg (máx. 400-600 mg/dia) Crianças: 5 a 8 mg/kg DOSE LETAL ESTIMADA: Fenobarbital: 5 a 10 g DOSE TÓXICA: Adultos: 18 – 36 mg/kg Crianças: 10 mg/kg Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

BARBITÚRICOS: DISPOSIÇÃO CINÉTICA ABSORÇÃO Principalmente no intestino delgado DISTRIBUIÇÃO Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídico Ligação protéica variável: 5 a 88% (PhB – 40-60%) Níveis na circulação fetal ~ plasma materno BIOTRANSFORMAÇÃO Hepática – sistema enzimático microssomal  metabólitos inativos (25% do fenobarbital são eliminados “in natura“) Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. EXCREÇÃO Principalmente renal

BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICA SISTEMA NERVOSO CENTRAL Potencializam os efeitos do GABA nos canais de cloro. Altas doses: ação GABA-mimética. SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO Depressão seletiva ganglionar, diminuem a excitação nicotínica produzida pelos ésteres da colina, levando à hipotensão. SISTEMA RESPIRATÓRIO Deprimem o impulso respiratório e os mecanismos responsáveis pelo ritmo da respiração, mas afetam pouco os reflexos protetores. SISTEMA CARDIOVASCULAR Doses hipnóticas afetam pouco a função cardíaca e a pressão arterial. Doses altas: diminuem a contração do miocárdio e deprimem a musculatura dos vasos. Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. SISTEMA DIGESTIVO Diminuem o tônus da musculatura trato gastrintestinal, retardando o seu esvaziamento.

FENOBARBITAL Parâmetros farmacocinéticos pKa = 7,3 Vd = 1 L/ kg T1/2 = 80 – 120 h Vd = 1 L/ kg LP = 40 – 60% Equação de Henderson-Hasselbalch pH = pKa + log { [não ionizada] / [ionizada] } pH = pKa + log 1 pH = pKa Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

BARBITÚRICOS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sonolência – ataxia confusão mental – linguagem incompreensível alterações visuais subjetivas INTOXICAÇÃO LEVE Sono profundo ou torpor pouca manifestação espontânea INTOXICAÇÃO MODERADA INTOXICAÇÃO GRAVE COMA Pupilas: normais, mióticas ou midriáticas freqüentemente se alteram: miose  midríase reflexo à luz preservado ou pupilas fixas Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

ESCALA DE COMA DE REED GRAU I Não responde a estímulos verbais Responde a estímulos dolorosos Reflexos superficiais e profundos presentes Respiração adequada (freqüência e amplitude) Pressão arterial normal e estável GRAU II Não responde a estímulos dolorosos Reflexos superficiais diminuídos ou ausentes Reflexos profundos presentes Respiração normal ou lenta com amplitude normal Pressão arterial normal e estável Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

ESCALA DE COMA DE REED GRAU III Não responde a estímulos dolorosos Reflexos superficiais e profundos ausentes Respiração lenta e amplitude normal Pressão arterial normal ou diminuída, mas estável GRAU IV Não responde a estímulos dolorosos Reflexos superficiais e profundos ausentes Depressão respiratória - assistência ventilatória Instabilidade hemodinâmica - suporte Hipotermia Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

BARBITÚRICOS – LABORATÓRIO ANÁLISES TOXICOLÓGICAS QUALITATIVAS Quadros graves – idosos – crianças Diagnóstico diferencial com outros depressores do sistema nervoso central QUANTITATIVAS Nível sérico de fenobarbital  guia aproximado da gravidade 10 - 20g / mL: nível terapêutico como anticonvulsivante > 30 g / mL: nível tóxico – nistagmo, ataxia e sonolência (NT) 60 - 80 g / mL: intoxicação moderada (T) ou grave (NT) > 80 g / mL: intoxicação grave inclusive nos tolerantes Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. ALCOOLEMIA – quadros graves, farmacodependentes, tentativas de suicídio e crianças maltratadas

BARBITÚRICOS – LABORATÓRIO ANÁLISES BIOQUÍMICAS Hemograma, eletrólitos, glicemia, urina tipo I, provas de funções hepática e renal OUTROS EXAMES COMPLEMENTARES Raio X de tórax  pneumonia aspirativa Raio X e CT de crânio  Traumatismo cranio-encefálico Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

BARBITÚRICOS: TRATAMENTO GERAL HIPOTERMIA - HIPERTERMIA  Suporte para condições vitais e respiratórias: aspiração de secreções de vias aéreas intubação endotraqueal ventilação mecânica se necessário correção de desequilíbrios hidreletrolítico / acido - básico COMA  HIPOTENSÃO - CHOQUE  Infusão de fluidos cristalóides e aminas vasoativas se necessário HIPOTERMIA - HIPERTERMIA  Medidas físicas verificar possibilidade de infecção Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. DESCONTAMINAÇÃO GI  Lavagem gástrica carvão ativado catárticos

BARBITÚRICOS: TRATAMENTO ESPECÍFICO ALCALINIZAÇÃO DE URINA (bicarbonato de sódio) Indicada para fármacos com baixa ligação protéica (até 50%), baixo pKa e reabsorção tubular lenta (fenobarbital: pKa = 7,3 LP = 50% Vd = 1 L/kg) se pH-U ~ pKa: excreção fenobarbital  em 5 a 10 vezes DOSE INICIAL 1 - 2 mEq/kg de peso IV em 2h ou até pH do sangue = 7,45 DOSE DE MANUTENÇÃO 1 - 1,5 mEq/kg diluídos em 1 L de SG 5% + KCl - Infundir 2 a 3 mL/kg/h Controlar gotejamento para manter débito urinário > 2 mL/kg/h e pH urinário entre 7,5 e 8,0 (medir com fita a cada 2 h). Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em 1899. O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. OUTROS MÉTODOS Diurese forçada? Diálise peritoneal Hemodiálise Hemoperfusão com carvão ativado

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Utilizados no tratamento da depressão e de outros transtornos psíquicos. Índice terapêutico baixo: nível terapêutico próximo ao nível tóxico. Principais agentes: amitriptilina e imipramina

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Ação em sistema nervoso central e SNP: bloqueia os sítios receptores de dopamina inibe a recaptura de norepinefrina e serotonina Altas concentrações: bloqueio dos canais de sódio, interferindo na condução nervosa Causas freqüentes de óbito: complicações cardíacas diminuição na condução elétrica cardíaca bloqueio dos receptores muscarínicos bloqueio dos receptores α1-adrenérgicos

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO Síndrome complexa: evidente caráter anticolinérgico Fase I (12-24 h): excitação, delírios, alucinações, hipertermia, mioclonias, convulsões tônico-clônicas, distonias Fase II (24-72 h): coma, depressão respiratória, hipóxia, hiporreflexia, hipotermia e hipotensão Fase III (>72 h): retorno ao quadro de agitação, delírios e marcada síndrome anticolinérgica

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO Manifestações cardíacas Depressão miocárdica e arritmias cardíacas que surgem, em geral, nas primeiras horas e podem retornar na terceira fase, especialmente em casos graves: taquicardia supraventricular distúrbios atriais e ventriculares retardo na condução

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO Exames complementares hemograma glicemia e eletrólitos uréia e creatinina CPK, fração MB e DHL provas de função hepática gasometria arterial ECG (monitorização) radiografia de tórax

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO Descontaminação gastrintestinal: Lavagem gástrica Carvão ativado: dose única; doses repetidas sem eficácia comprovada Alterações do sistema nervoso central Agitação, delírios e alucinações: não há indicação formal de anticolinesterásicos (fisostigmina); é contra-indicado o uso de neurolépticos, pela piora dos sinais anticolinérgicos; prefere-se a sedação com diazepam; Hipertermia: controle com medidas físicas; Convulsões: diazepam ou barbitúricos; Coma: medidas habituais de suporte.

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - DIAGNÓSTICO Alterações cardiovasculares: Taquicardia sinusal: em geral não é necessário Taquicardia supraventricular: alcalinização, betabloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio Distúrbios de condução: alcalinização,marca-passo Arritmia ventricular: alcalinização, lidocaína, isoproterenol (torsade de pointes) Hipotensão: Trendelemburg, fluidos e aminas vasoativas Suporte respiratório e nutricional

ANTIDEPRESSIVOS IRSS PRINCIPAIS FÁRMACOS - DOSES TÓXICAS/LETAIS Fluoxetina (Prozac®): DT > 600 mg e DL > 2 g Paroxetina (Aropax®): DT > 850 mg; sem descrição de óbitos Sertralina (Zoloft®): DT > 1g; casos graves > 2g - sem relatos de óbitos Citalopram (Cipramil®): DT e DL não estabelecidas, DL > 2 g (?) Fluvoxamina (Luvox®): DT > 1g; sem descrição de óbitos Venlafaxina (Efexor®): DT > 1 g; sem descrição de óbitos

ANTIDEPRESSIVOS ISRS - CLÍNICA Sonolência, náuseas, vômitos, taquicardia, hipertensão, tremores; depressão do nível de consciência, crises epilépticas, sinais anticolinérgicos, hipertermia, alterações ECG SINDROME SEROTONINÉRGICA: Leve: tremores, confusão, incoordenação, movimentos coréicos, midríase Moderada: inquietude, agitação, hiperreflexia, ataxia, rubor, diaforese Grave: delírio, trismo, rigidez, hipertermia, mioclonias, diarréia Do ponto de vista clínico: coma, crises epilépticas e hipertermia (maior gravidade) Sinais e sintomas - guias: tremores, mioclonia, rigidez, confusão mental, ataxia e crises epilépticas

ANTIDEPRESSIVOS ISRS: TRATAMENTO Aspiração de vias aéreas e oxigenação Descontaminação gastrintestinal: lavagem gástrica e carvão ativado Suporte das funções vitais Controle da hipertermia com medidas físicas Controle de agitação e convulsões com benzodiazepínicos Rigidez muscular: diazepam

ANTIPSICÓTICOS Empregados no tratamento sintomático das psicoses (esquizofrenia e distúrbios bipolares) relacionados estruturalmente: fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, tioradizina), butiferonas (haloperidol, triperidol) e tioxantenos (tiotixeno) estruturalmente diferentes: sais de lítio, derivados do indol, dibenzodiazepinas (clozapina, loxapina) OBS: fármacos de índice terapêutico alto (exceto lítio), superdosagem não oferece riscos graves, exceto se associados a outros agentes tóxicos

ANTIPSICÓTICOS: Neurolépticos MECANISMOS DE AÇÃO - EFEITOS Efeitos anticolinérgicos: taquicardia, mucosas secas, midríase, rubor, etc. Bloqueio alfa-adrenérgico: hipotensão e miose Bloqueio dos receptores dopaminérgicos: reações extrapiramidais

ANTIPSICÓTICOS: Neurolépticos DOSES TERAPÊUTICAS E TÓXICAS (VARIÁVEIS) Dose terapêutica = 200 - 2.000 mg ► reações extrapiramidais, sintomas anticolinérgicos, hipotensão ortostática e síndrome neuroléptica maligna. Dose tóxica: 2-10 g

ANTIPSICÓTICOS: CLÍNICA Doses terapêuticas: reações distônicas, torcicolo, espasmos musculares, crises oculógiras, rigidez e sinal da roda dentada Intoxicações leves: além das distonias, sedação, miose, hipotensão ortostática, taquicardia, pele e boca secas e retenção urinária Casos graves: convulsões, coma, depressão respiratória e distúrbios da termorregulação ECG: QT, QRS e PR; ST e alteração de onda T/U Síndrome neuroléptica maligna: alteração da consciência, rigidez, hipertermia, rabdomiólise e acidose lática (óbitos em 20-30% dos casos)

ANTIPSICÓTICOS: TRATAMENTO Reações distônicas agudas Diazepam 10 mg; repetir, se necessário Biperideno (Akineton): 5 mg EV / IM; repetir, se necessário, a cada 6h Síndrome Neuroléptica Maligna Tratamento de suporte Diminuição da temperatura com medidas físicas Dantrolene sódico: 2-3 mg kg/dia, 6/6h até 10 mg/kg/dia Manutenção oral: pelo menos 1 mg/kg 4/4h por 48 h Bromocriptina: 2,5-10 mg VO, aumentar para 20 mg/dia se não houver melhora em 24 h

CARBAMAZEPINA Anti-epiléptico oral de estrutura semelhante aos antidepressivos tricíclicos Freqüentemente envolvida em tentativas de suicídio Intoxicação geralmente leve ou moderada, raros casos de óbito, exceto se associada a outros agentes depressores do sistema nervoso central

CARBAMAZEPINA: DIAGNÓSTICO MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS  Sinais e sintomas predominantemente neurológicos: sonolência, confusão mental, ataxia, movimentos coreiformes, nistagmo, convulsões e coma (altas doses) Oscilação de nível de consciência e sinais anticolinérgicos: taquicardia, prolongamento do intervalo QT, retardo na condução e bloqueio atrioventricular

CARBAMAZEPINA: DIAGNÓSTICO EXAMES COMPLEMENTARES Análises bioquímicas: testes de função hepática e renal, glicemia, eletrólitos, gasometria arterial, CK / CK-MB Eletrocardiograma: arritmias Análises toxicológicas: em geral não são necessárias, exceto em suspeita de ingestão de outros fármacos associados.

CARBAMAZEPINA: TRATAMENTO Medidas gerais e de suporte: semelhantes às descritas para o tratamento da intoxicação por antidepressivos cíclicos Remoção extracorpórea: hemoperfusão com CA pode ser benéfica em casos graves, que não respondem bem às medidas de suporte

PARACETAMOL - HISTÓRICO 1893 – VON MERING: Primeira descrição como analgésico e antipirético 1940 – BRODIE E AXELROD: Confirmação das propriedades farmacológicas FENACETINA PC ACETANILIDA 1950 – Universalmente empregado como analgésico / antipirético 1966 – Primeira descrição de intoxicação aguda NECROSE HEPÁTICA SEVERA ÓBITO

CARACTERÍSTICAS E USOS PARACETAMOL CARACTERÍSTICAS E USOS N – acetil – p – aminofenol; paracetamol ou acetaminofeno P - aminofenol Paracetamol Acetilação Ácido acético anidrido acético USOS: Analgésico, antipirético, antiinflamatório DOSE TERAPÊUTICA: Adultos: 0,5 – 1,0 g VO, 4/4 ou 6/6 h. Máximo: 4 g/dia Crianças: 10 – 15 mg / kg / dose VO, 4/4 ou 6/6 h

PARACETAMOL: TOXICIDADE USO TERAPÊUTICO: Efeitos nocivos raros DOSES EXCESSIVAS Hepatotóxico e nefrotóxico DOSES TÓXICAS: Adultos: 6 – 7,5 g Dano hepático após consumo diário de 5g Crianças: > 150 mg/kg de peso (> 200 mg/kg em crianças até 6 anos) Óbitos: 15 g

PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO Gastrintestinal rápida e quase completa Biodisponibilidade oral: 88% DISTRIBUIÇÃO Distribui-se por todos líquidos corporais - VD = 1 L / kg LP insignificante em doses de até 60 ng/mL Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50% MEIA VIDA T ½: 1 a 4 h em dose terapêutica 2,9 h na intoxicação sem dano hepático 7,6 h na intoxicação com dano hepático Tempo até o efeito máximo: 1 a 3 h Tempo de concentração máxima: 0,5 a 2 h

PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO Fígado Rins Ácido. glicurônico (60%) Sulfato (30%) Cisteína (3%) Bioativação CIT. P 450 (4%) 90 – 100% conjugados em 24 h NAPQI GSH

PARACETAMOL: TOXICODINÂMICA EFEITO TERAPÊUTICO: Inibe a síntese de prostaglandinas no sistema nervoso central e na periferia através da inibição da ciclo-oxigenase Intensifica a ação do ADH pela inibição da síntese renal de prostaglandinas

PARACETAMOL: TOXICODINÂMICA O subproduto obtido através do sistema P450 oxidase é hepatotóxico (N-acetil-benzoquinoneimina - NAPQI) NAPQI reage com os grupamentos ─SH da glutationa (GSH), produzindo o ácido mercaptúrico-cisteína Em superdosagem, a produção do NAPQI excede a capacidade de conjugação com GSH (70%) e o NAPQI reage diretamente com as macromoléculas hepáticas, as proteínas tiólicas (PSH) (ligação covalente) Oxidação de PSH e tióis não protéicos  peroxidação lipídica e distúrbio da homeostase do íon cálcio intracelular (morte celular) O dano renal talvez ocorra pelo mesmo mecanismo

PARACETAMOL: CLÍNICA FASE 1 (30 min a 24 h) Sintomatologia inespecífica Anorexia, náusea, vômitos, palidez e diaforese Mal estar geral FASE 2 (24 a 72 h) Sintomatologia mais evidente e alterações laboratoriais Dor no hipocôndrio direito Elevação de enzimas hepáticas e bilirrubinas Prolongamento do tempo de protrombina (TP) Trombocitopenia Função renal começa a alterar Manifestações cardíacas – morte súbita (?)

PARACETAMOL: CLÍNICA FASE 3 (72 a 96 h) CARACTERIZADA PELAS SEQUELAS DA LESÃO HEPÁTICA Alteração da coagulação sanguínea Icterícia, náusea e vômitos Insuficiência renal Alterações cardíacas: segmento ST e onda T Encefalopatia hepática Anúria Coma ÓBITO FASE 4 (4 dias a 2 semanas) DANO REVERSÍVEL  RECUPERAÇÃO COMPLETA

PARACETAMOL - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Nível de PC na 4ª hora pós-ingestão Nomograma de Rumack – Matthew Outras análises necessárias: avaliação hepática, renal e hematológica

NOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEW

PARACETAMOL NÍVEIS DE PARACETAMOL NO PLASMA (NP) concentrações terapêuticas de 10 – 20 µg/mL em 4 h dano hepático mínimo ou ausente: 120 µg/mL em 4 h ou 30 µg/mL em 12 h concentrações tóxicas/letais: 300 µg/mL em 4 h ou 45 µg/mL em 15 h Se a relação nível de paracetamol / tempo indicar hepatotoxicidade: MANTER O PACIENTE INTERNADO

PARACETAMOL AST (TGO) – repetir a cada 24 h por 3 dias Tempo de protrombina, se AST alterada – repetir a cada 24 h ou mais uréia e creatinina – se AST for superior a 1000 UI/L ou se o tempo de protrombina estiver aumentado hemograma completo com plaquetas, gasometria, eletrólitos e glicemia, se houver evidência de insuficiência hepática outros testes de avaliação hepática - FA, GGT, bilirrubinas e DHL - não são necessários se houver certeza da intoxicação por PC amilase, ECG e outros exames – estudar caso a caso

PARACETAMOL - TRATAMENTO DIMINUIR A EXPOSIÇÃO AO PC: DGI esvaziamento gástrico lavagem gástrica carvão ativado PROTEGER O HEPATOCITO DA LESÃO PELO NAPQI: administração de N-acetilcisteína REMOÇÃO EXTRACORPÓREA DO PC hemodiálise / hemoperfusão (sem aplicação clínica) MEDIDAS GERAIS DE CONTROLE E SUPORTE

PARACETAMOL: ANTÍDOTO N-ACETILCISTEÍNA - FLUIMUCIL® MECANISMO DE AÇÃO Precursor de GSH: aumenta a síntese de GSH hepática Doador de grupo sulfidrila: substituto de GSH Aumenta a conjugação do paracetamol com sulfato Melhora a função de múltiplos órgãos na insuficiência hepática

PARACETAMOL: ANTÍDOTO ADMINISTRAÇÃO Níveis de paracetamol acima da linha de toxicidade Níveis plasmáticos não disponíveis Maior benefício se iniciado até 8 h da exposição Casos graves: administrar o antídoto mesmo depois de 24 h de evolução Pode ser suspenso, se as dosagens seriadas de paracetamol mostrarem níveis abaixo da linha de toxicidade APRESENTAÇÃO Fluimucil® 10% (ampolas de 3 mL com 300 mg de produto) Fluimucil® oral, em pó (envelopes de 100 ou 200 mg)

PARACETAMOL N-acetilcisteína ADMINISTRAÇÃO IV EM 20h (Reino Unido e Canadá) Dose inicial de 150 mg/kg em 200 mL de soro glicosado a 5%, para correr em 15 min Após: 50 mg/kg em 500 mL de SG 5%, em 4 h Após: 100 mg/kg em 1000 ml de SG 5%, em 16 h (6,25 mg/kg/h) Total administrado: 300 mg por kg ao longo de 20 h ADMINISTRAÇÃO IV EM 48h (EUA) Dose inicial (ataque) de 140 mg/kg em SG 5%, em 1 h A cada 4h: doses consecutivas de 70 mg/kg em SG 5% Total administrado: 980 mg por kg em 48h

PARACETAMOL N-acetilcisteína ADMINISTRAÇÃO ORAL DE NAC (EUA) Dose inicial (ataque) de 140 mg/kg em soro glicosado a 5% Manutenção de 70 mg/kg a 5%, de 4/4 h, em 17 doses consecutivas Diluir em água, suco de frutas ou bebidas gaseificadas, para tornar mais palatável Repetir a dose se ocorrerem vômitos dentro de 1h após a administração Utilizar sonda nasogástrica e antieméticos se ocorrerem vômitos persistentes

PARACETAMOL N-acetilcisteína ADMINISTRAÇÃO IV OU VO? Considerações sobre risco-benefício ADMINISTRAÇÃO ORAL Vômitos (50% dos casos) e diarréia Reações anafilactóides, raras e mais leves ADMINISTRAÇÃO IV Infusão rápida (15 min, no protocolo de 20 h): reações anafilactóides: erupção, broncoespasmo, hipotensão, óbito A mesma dose, ou doses similares, administradas mais lentamente demonstram ser seguras

SALICILATOS USOS Propriedades analgésicas, antitérmicas, antinflamatórias Inibe a agregação plaquetária MECANISMOS DE AÇÃO Inativação irreversível da enzima cicloxigenase através da acetilação de um radical de serina, excluindo assim o araquidonato (único AINE que provoca modificação covalente da enzima) Inibição de prostaglandinas e tromboxanos Pg estimulam fibras nociceptoras e diminuem o limiar para dor, além de atuar junto a outras substâncias relacionadas a dor Inibe a formação de TxA2  em plaquetas, o efeito persiste durante sua vida útil

SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO Difusão passiva no estômago e intestino delgado alto Overdoses: retardo da absorção em até 24 h devido à formação de concreções gástricas Fatores limitantes: pH, alimentos e repleção gástrica PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única) MEIA-VIDA AAS: 15 - 20 min (depois é encontrado como salicilato) doses antitérmicas: 2 a 4 h doses antiinflamatórias: até 12 h doses superiores: 12 a 15 h

SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO Todos os tecidos e líquidos Associação com lipoproteínas: 50 a 90% Concentração até 100 g/mL – LP 90% Concentração acima 400 g/mL – LP 50% Hipoalbuminemia –  do fármaco livre e possível intoxicação VD: 0,15 a 0,2 L/kg BIOTRANSFORMAÇÃO Hidrolisados a ácido salicílico por esterases plasmáticas e de outros tecidos por enzimas do retículo endoplasmático hepático e mitocôndrias Posteriormente, o ácido salicílico sofre conjugação: Com glicina  ácido salicilúrico (75%) Com ácido glicurônico  salicilfenólico (10%) e acilglicurônico (5%)

SALICILATOS - TOXICOCINÉTICA EXCREÇÃO Dependente do pH e dose absorvida urina alcalina (pH 8,0  80% de salicilato livre urina ácida (pH 4,0  10% de salicilato livre  dose  maior excreção de fármaco livre Dependente de associação com fármacos que se ligam à albumina   fração livre

SALICILATOS - TOXICODINÂMICA anion gap = (Na + K) – (Cl + NaHCO3) ESTÍMULO DIRETO DO CENTRO RESPIRATÓRIO Hiperventilação (hiperpnéia e taquipnéia)  alcalose respiratória Como mecanismo compensatório,  excreção renal de bicarbonato Altas doses  depressão medular  acidose respiratória INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA Inibem as desidrogenases do ciclo de KREBS e aminotransferases  metabolismo e demanda periférica de glicose;  produção, acúmulo e excreção de ácidos graxos  anion gap anion gap = (Na + K) – (Cl + NaHCO3)  glicolise tecidual e  demanda periférica de glicose  mobilização de depósitos de glicogênio e gordura hepática  gliconeogênese e metabolismo lipídico

SALICILATOS - TOXICODINÂMICA AUMENTO DO METABOLISMO LIPÍDICO Produção de corpos cetônicos, ácido beta-hidroxibutírico, ácido acetoacético e acetona Produção de ácido láctico e pirúvico Estímulo da excreção renal de bicarbonato Acidose metabólica ALTERAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA  tempo de protrombina e de sangramento  a adesividade e o número de plaquetas  a fragilidade capilar Hipofibrinogenemia ALTERAÇÃO DA INTEGRIDADE CAPILAR Edema cerebral e pulmonar

SALICILATOS – DOSE / CLÍNICA >

SALICILATOS - INTOXICAÇÃO AGUDA LEVE 45-65 mg/dL Náusea, vômitos, epigastralgia, zumbido e rubor DESIDRATAÇÃO MODERADA 65-90 mg/dL Hipertermia, hiperventilação, sudorese, cefaléia, ansiedade, surdez, vertigem, irritabilidade e tremores ACIDOSE METABÓLICA PRECOCE : crianças < de 4 anos ALCALOSE RESPIRATÓRIA : adultos e crianças maiores ACIDOSE METABÓLICA COMPENSADA : adultos Alterações bioquímicas leves ou moderadas: Na+, K+, glicemia SEVERA 90-120 mg/dL Alterações bioquímicas graves: hipo ou hiperglicemia,  TP, uréia e creatinina séricas, hipocalemia, hipo ou hipernatremia Sistema nervoso central: confusão, sonolência, delírio, convulsões e coma Insuficiência renal, hepática, edema pulmonar, choque e óbito

SALICILATOS - EFEITOS CLÍNICOS INTOXICAÇÃO AGUDA Crianças de menos de 3 anos são especialmente suscetíveis aos salicilatos e a ingestão moderada requer hospitalização INTOXICAÇÃO CRÔNICA (salicilismo) Apresentação clínica inespecífica: Confusão, desidratação e acidose metabólica podem ser atribuídos a septicemia, pneumonia ou gastrenterite Em idosos: febre, desorientação, diminuição da acuidade auditiva, queda, agitação, alucinação, alteração aguda do estado mental, letargia, déficit de memória, incapacidade de cuidar de si próprio Edema cerebral e pulmonar são mais comuns na intoxicação aguda

SALICILATOS - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão: Nomograma de DONE Gasometria arterial e pH urinário Glicemia Uréia, creatinina e eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ e Cl-) Hemograma completo com dosagem de plaquetas Coagulograma completo

NOMOGRAMA DE DONE Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of acute ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800.

SALICILATOS - TRATAMENTO MEDIDAS GERAIS DE DESCONTAMINAÇÃO Lavagem gástrica e/ou CA até 1 h da ingestão Ingestão maciça: CA em doses repetidas TRATAMENTO DE SUPORTE Manter vias aéreas livres e assistência ventilatória Tratar coma, convulsões e hipertermia Tratar acidose metabólica com carbonato de cálcio IV, mantendo o pH sangüíneo em 7,45 Repor fluidos/eletrólitos c/ cuidado: edema pulmonar Lesões gástricas  bloqueadores H2 ANTÍDOTOS: não há antídoto específico

SALICILATOS - TRATAMENTO DE SUPORTE Monitorar pressão venosa central e função renal Pacientes hipocalêmicos: suplementação baseada no potássio e creatinina séricos Acidose pode mascarar hipocalemia Salicemia: indica gravidade e conduta Tetania em geral é devida à hipocalemia Hipoglicorraquia pode ocorrer com glicemia normal Convulsões: sério prognóstico Síndrome de Reye: dosar amônia sérica

SALICILATOS - REMOÇÃO EXTRACORPÓREA Alcalinização urinária: tratamento obrigatório! Hemodiálise  é efetiva inclusive na correção de distúrbios do equilíbrio acido - básico e de fluidos Hemoperfusão  muito eficaz mas não corrige desequilíbrios hidreletrolítico e acido - básico Carvão ativado em doses repetidas  reduz a meia-vida plasmática do AAS, mas de forma não tão rápida quanto a hemodiálise

Sulfato ferroso: 20% (mais comum) SAIS DE FERRO USOS tratamento da anemia complemento nutricional no período pré-natal suplemento vitamínico no uso diário Diversos preparados e formas farmacêuticas disponíveis Concentrações variadas de diferentes sais Proporções diferentes de ferro elementar (Fe0): 4 – 33% Sulfato ferroso: 20% (mais comum)

FERRO MECANISMOS DE AÇÃO AÇÃO LOCAL: Corrosão direta na mucosa do tubo gastrintestinal - hemorragia, necrose e perfuração Perda de líquidos pelo trato digestivo: desidratação grave AÇÃO SISTÊMICA: Quantidade absorvida excede a capacidade de ligação protéica: disfunções celulares acidose lática e necrose O mecanismo exato de citotoxicidade ainda não é conhecido O ferro livre pode causar dano oxidativo e formação de radicais livres

DOSES TÓXICAS DE FERRO ELEMENTAR Dose letal aguda em animais: 150 a 200 mg/kg Menor dose letal já relatada em crianças: 600 mg < 20 mg/kg: geralmente não produzem sintomas 20 - 40 mg/kg: manifestações gastrintestinais (auto-limitadas) > 40 mg/kg: geralmente manifestações graves > 60 mg/kg: potencialmente fatais CASO CLÍNICO Óbito de criança de 1 ano (10 kg) que ingeriu um anti-anêmico genérico Provavelmente ingeriu ...... comprimidos de sulfato ferroso (300 mg) Provavelmente ingeriu ...... mL de xarope de sulfato ferroso (250 mg/mL)

FERRO: DIAGNÓSTICO CLÍNICO História de exposição e presença de vômitos, diarréia, hipotensão e outros sinais e sintomas 1ª fase - logo após a ingestão – vômitos e diarréia, freqüentemente sanguinolentos; perdas intensas de fluidos e sangue no tubo gastrintestinal podem resultar em choque, insuficiência renal aguda e óbito 2ª fase: sobrevivem à primeira fase e passam por um período de latência de 12 h com aparente melhora dos sinais e sintomas 3ª fase: súbita piora do quadro - coma, choque, convulsões, acidose metabólica, alterações da coagulação sangüínea, falências hepática e renal, e morte. Pode ocorrer sepse por Yersinia enterocolitica 4ª fase: se superada a fase anterior  sinais de cicatrização das lesões do trato gastrintestinal, podendo ocorrer estenose pilórica e obstrução intestinal

FERRO: DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Contagem de leucócitos no sangue periférico: acima de 15 000/mm3 Glicemia acima de 150 mg/dL Raio X simples de abdômen: imagens radiopacas de comprimidos Outras análises laboratoriais: contagem de eritrócitos, dosagem de eletrólitos, uréia, creatinina, testes de função hepática e de coagulação A intoxicação grave é pouco provável se os exames acima resultarem normais e não houver vômitos espontâneos ou diarréia Determinar o ferro sérico a cada 4-6 h e repetir após 8-12 h da ingestão, em casos de suspeita de formas farmacêuticas de liberação lenta Dosagem de ferro no soro (NS): NS = 450 – 500 mg/dL: possível ocorrência de quadro sistêmico NS = 800 – 1000 mg/dL: intoxicação grave

FERRO: TRATAMENTO DE SUPORTE Manutenção das funções vitais Desidratação: reposição de fluidos e eletrólitos IV Acidose metabólica: bicarbonato de sódio IV Hipotensão grave e choque: posição de Trendelemburg, cristalóides e aminas vasoativas Crises epilépticas: anticonvulsivos usuais (benzodiazepínicos) Coma: controle geral das condições vitais e nutricional

FERRO: DESCONTAMINAÇÃO GASTRINTESTINAL Indução de vômito: não é recomendada Lavagem gástrica: útil em casos de formas líquidas ou mastigáveis Não é eficaz na ingestão de comprimidos, drágeas ou cápsulas inteiras Não usar soluções de fosfato: hiperfosfatemia, hipernatremia e hipocalcemia Não usar solução de bicarbonato de sódio: não tem eficácia comprovada Não fazer lavagem gástrica com deferoxamina: pode aumentar a absorção do ferro Carvão ativado: não é recomendado, não adsorve o ferro; utilizar se houver ingestão concomitante de outros agentes adsorvidos pelo carvão ativdo IRRIGAÇÃO INTESTINAL: eficaz na ingestão de comprimidos e método de escolha na ingestão de grandes quantidades dessas formas (concreções gástricas) Há relato do uso desse método de forma repetida, por 5 dias, com eficácia

FERRO: REMOÇÃO EXTRACORPÓREA Hemodiálise Não é eficaz na remoção do ferro Pode ser útil na eliminação de complexos solúveis com deferoxamina Exsangüíneo-transfusão Considerada de eficácia questionável

FERRO: uso da deferoxamina – DESFERAL®) AÇÃO : quela o ferro, formando sais solúveis que são excretados na urina ELIMINAÇÃO: este sal torna a urina avermelhada, o que indica a eficácia do antídoto INDICAÇÃO: pacientes gravemente enfermos (acidose grave, choque) ou NS > 500 mg/dL IV: 10-15 mg/kg/h em infusão contínua, pois em rápida velocidade, in bolus, pode causar hipotensão. Dose máxima diária recomendada: de 6g; doses maiores (às vezes bem toleradas) são úteis em casos de ingestão de quantidades muito altas de sais de ferro IM: como teste em suspeitas de intoxicação, enquanto se aguarda o NS Não se recomenda esta via para tratamento, pelo risco de hipotensão A dose recomendada para teste é de 50 mg/kg, no máximo 1g

SAIS DE FERRO : EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO Seqüelas de lesão do tubo gastrintestinal Síndrome de desconforto respiratório (SARA) Septicemia por Yersinia enterocolitica

CENTRO DE CONTROLE DE INTOXICAÇÕES DE SÃO PAULO – CCI/SP smscci@prefeitura.sp.gov.br