Gerência Geral de Toxicologia INTOXICAÇÃO POR METAIS Heloísa Rey Farza Gerência Geral de Toxicologia

GENERALIDADES SOBRE OS METAIS 80 dos 105 elementos da Tabela Periódica são metais > 30 deles são tóxicos para os humanos metais pesados (cerca de 20) metais leves (Al, Be) metalóides: formam ânions e cátions (As, Se) sua toxicidade é conhecida desde a Antigüidade raramente interferem nos sistemas biológicos quando estão em sua forma elementar (exceção = Hgo) alguns deles são essenciais em doses baixas, e tóxicos em doses altas

“METAIS PESADOS” elementos metálicos que têm uma massa cujo valor mínimo se situa entre 4000 kg/m3 e 5000 kg/m3 ? elementos metálicos situados entre o cobre e o chumbo na Tabela Periódica dos Elementos, e mais o ferro e o cromo ? todos os elementos que pertencem ao quarto período da Tabela Periódica dos elementos ? Por confusão, dado o caráter potencialmente tóxico dos “metais pesados” (Hg, Pb e Cd, em particular), incluem-se nessa categoria alguns elementos tóxicos como o arsênico e o antimônio (metalóides) e o selênio.

METAIS DE INTERESSE TOXICOLÓGICO TABELA PERIÓDICA DOS ELEMENTOS 1 18 H* 2 13 14 15 16 17 He* Li Be B C N* O* F* Ne* Na Mg 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Al Si P S Cl* Ar* K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr* Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe* Cs Ba  Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At Rn* Fr Ra  Rf Db Sg Bh Hs Mt -  Lantanídios La Ce Pr Nd Pm Sm Eu Gd Tb Dv Ho Er Tm Yb Lu  Actinídios Ac Th Pa U Np Pu Am Cm Bk Cf Es Fm Md No Lr Metais alcalinos Metais alcalinos terrosos Metais de transição Metais representativos Metalóides

Pb No atômico 82 Peso atômico 1,8 Grupo químico 4A

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E QUÍMICAS no atômico = 82 massa atômica = 207,2 maleável, cinza temperatura de fusão = 327o C temperatura de ebulição = 1620o C minério com maior concentração de chumbo = galena – PbS + vestígios de Ag, Zn, Cd, Sb, As, Bi, e Se

FONTES DE EXPOSIÇÃO metal não-ferroso mais usado na indústria produção mundial é de aproximadamente 6 milhões de ton/ano Fontes de exposição são principalmente ocupacionais 60 % do chumbo  produção de baterias, principalmente de automóveis 13 %  pigmentos 27 %  ligas para solda, PVC, munição e diversos outros produtos Chumbo tetraetila - Pb(C2H5)4: aditivo antidetonante da gasolina Brasil: 1978 - uso restrito  combustível de pequenos aviões - produzido somente na Refinaria Presidente Bernardes, em Cubatão/SP

COMPOSTOS INORGÂNICOS DE Pb Arsenato de Pb Pb3(AsO4)2 inseticida Carbonato de Pb 2PbCo3Pb(OH)2 pigmento branco Cromato de Pb PbCrO4 pigmento amarelo Óxido de Pb Pb3O4 pigmento vermelho (zarcão) Monóxido PbO pigmento amarelo (litargírio) vitrificação (cristal) Sesquióxido Pb2O3 paetê; cristal Peróxido PbO2 baterias a placas de chumbo

COMPOSTOS ORGÂNICOS DE Pb Acetato de Pb Pb (C2H3O2)2 tinturas de cabelo Estearato de Pb Pb (C18H35O2)2 secante (lacas, vernizes, graxas, ceras) Chumbo tetraetila Pb (C2H5)4 antidetonante para gasolina, reações de etilação Chumbo tetrametila Pb (CH3)4 antidetonante para gasolina

FONTES INDUSTRIAIS DE EXPOSIÇÃO AO CHUMBO Mineração, fundição e refinamento de chumbo; produção de ligas (bronze, latão) Corte e solda de metais contendo chumbo [solda eletrônica: Sn + Pb] Fabricação de acumuladores elétricos chumbo/ácido e recuperação de baterias Fabricação de corantes, tintas, vernizes, esmaltes e pigmentos Esmaltação de cerâmicas Fabricação de “fritas” Fabricação de cabos elétricos, tubos e chapas Fabricação de PVC e outros plásticos; indústria de borracha Jateamento de areia de estruturas metálicas (pontes, navios) Fabricação de armas de fogo e munições Produção e utilização de compostos orgânicos de Pb (antidetonantes) Indústria de cristais (Swarovisky = 32% de PbO)

FONTES NÃO INDUSTRIAIS DE EXPOSIÇÃO AO CHUMBO Uso de porcelana esmaltada Uso de utensílios em PVC (estearato, sulfeto tribásico e carbonato de chumbo) Fabricação caseira de “chumbadas” de pesca e cartuchos Uso de tinturas de cabelo a base de chumbo Prática de tiro ao alvo Produção de cerâmica artística caseira Projétil de arma de fogo alojado em articulações ou canal medular [Alimentos enlatados, tintas em brinquedos, água contaminadas por canos de chumbo, gasolina com chumbo...]

MECANISMOS DE AÇÃO Principal mecanismo de ação: VÁRIOS MECANISMOS DE AÇÃO Principal mecanismo de ação: inativação e modificação de enzimas e outras macromoléculas, alterações patológicas - ligação com radicais -SH, -H2PO3, -NH2 e -OH) membranas celular e mitocondrial síntese e funcionamento de neurotransmissores síntese do heme metabolismo dos nucleotídeos

TOXICOCINÉTICA inalação de fumos ou particulados finos solúveis  absorção rápida e extensa: principal via de exposição no ambiente industrial ingestão  absorção de 10 a 15% em adultos 45 a 50% em crianças Deficiência em ferro aumenta a absorção do chumbo absorção cutânea: considerável nas formas orgânicas do chumbo

TOXICOCINÉTICA Atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica Eliminação sangue e tecidos moles : meia-vida de 1 a 2 meses ossos : meia-vida de anos ou décadas. Redistribuição lenta   tardio dos níveis no sangue Mobilização óssea (osteoporose, mieloma múltiplo) e proximidade com o líquido sinovial antecipa  plumbemia

TOXICOCINÉTICA DO CHUMBO Sangue 60 a 120 dias ABSORÇÃO Inalatória = 60% Digestiva Adultos = até 80% em jejum max. 16% com alimentos Crianças = até 50% Dérmica = só produtos orgânicos chumbo tetraetila acetato de Pb Atravessa meninges e placenta Glóbulos vermelhos (90-99% Pb) FIXAÇÃO OSSOS (2/3 do Pb fixado - t1/2 vida= 2 a 10 anos) e dentina rins, fígado, baço, vísceras ocas, etc. (t1/2 vida= 40 dias) cérebro feto ELIMINAÇÃO (75% do absorvido) URINA, FEZES, suor, salive, unhas, leite, cabelos

CLÍNICA Intoxicação aguda por chumbo: pouco freqüente  ingestão de grandes quantidades dor abdominal anemia hemolítica hepatite encefalopatia Intoxicações subagudas ou crônicas: mais comuns Efeitos gerais Efeitos gastrintestinais fadiga, mal-estar irritabilidade anorexia, perda de peso insônia redução na libido artralgias e mialgias às vezes, hipertensão cólicas abdominais náusea constipação às vezes, diarréia

CLÍNICA Efeitos no sistema nervoso central: Cefaléia transtornos de concentração incoordenação motora tremor Encefalopatia: - agitação psicomotora ou letargia - ataxia - convulsões e coma por edema intracraniano Efeitos no sistema nervoso periférico: extremidades superiores  fraqueza da musculatura extensora - “punho caído” Chumbo tetraetila mais neurotóxico (principalmente SNC), devido a sua lipossolubilidade

CLÍNICA Efeitos hematológicos IARC: anemia normocrômica ou microcítica às vezes, pontilhado basófilo e hemólise necrose tubular aguda fibrose intersticial aguda hiperuricemia e gota Efeitos renais transtornos na produção de espermatozóides abortamento prematuridade, baixo peso ao nascer transtornos do desenvolvimento neurológico Efeitos reprodutivos IARC: Pb inorgânico = grupo 2B (provável carcinógeno) Pb orgânico = grupo 3 (não classificável)

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Associação de cólica abdominal, encefalopatia atividade profissional suspeita Casos leves e moderados são de diagnóstico mais difícil: sintomas vagos e inespecíficos  infecção viral? Sempre lembrar de chumbo frente a dor abdominal, cefaléia anemia associados a neuropatia motora gota nefropatia Lembrar de chumbo frente a todo trabalhador com - delirium ou convulsões - principalmente se anemia associada

Linha de Burton

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Relação dose-efeito 25 a 60 µg/dL 60 a 80 µg/dL cefaléia, irritabilidade dificuldade de concentração tempo de reação diminuído anemia redução na velocidade de condução nervosa manifestações gastrintestinais manifestações renais manifestações hematopoiéticas manifestações cardiovasculares piora dos efeitos gastrintestinais e renais encefalopatia

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL - plumbemia - zinco protoporfirina - protoporfirina eritrocitária livre - chumbo urinário Outros exames podem ser úteis: - hemograma - funções hepática e renal - RX abdômen - neuro-imagem

TRATAMENTO - manutenção dos sinais vitais - sintomáticos - descontaminação - retirada de projéteis (principalmente se próximos de articulações) - evitar neurolépticos (reduzem limiar para convulsão) - corticóides e manitol (úteis nos casos com edema intracraniano) ANTÍDOTOS: quelantes EDTA cálcio-dissódico (edeteato dissódico de cálcio) BAL (dimercaprol) DMSA (ácido 2,3-dimercaptosuccínico) - não disponível no Brasil: menos efeitos colaterais D-penicilamina (Cuprimine®); alternativa VO, porém com eficácia menor e mais efeitos colaterais)

INDICADOR BIOLÓGICO DE EXPOSIÇÃO Indicador Biológico de Exposição: chumbo sangüíneo (Plumbemia / Pb-S) Coleta: uma amostra de sangue heparinizado (10 mL) O momento da coleta não é crítico Conservação: geladeira a 4ºC, por até 5 dias V.R.: até 40 µg/dL I.B.M.P.: 60 µg/dL Método analítico: espectrofotometria de absorção atômica (EAA)

INDICADOR BIOLÓGICO DE EXPOSIÇÃO Indicador Biológico de Exposição: Ácido deltaminolevulínico urinário (Ala-U) Coleta: uma amostra de urina (20 mL). O momento da coleta não é crítico Conservação: geladeira a 4ºC, por até 5 dias, protegendo a amostra da luz direta V.R.: até 4,5 mg/g de creatinina I.B.M.P.: 10 mg/g de creatinina Método analítico: Espectrofotometria visível Observações: O Ala-U encontra-se aumentado em pacientes com certas porfirias - raros defeitos congênitos do metabolismo do heme A exposição prolongada da amostra à luz intensa leva à degradação deste metabólito

Cr No atômico 24 Peso atômico 1,6 Grupo químico 6B

CARACTERÍSTICAS DO CROMO Sólido cristalino, extraído da cromita (FeCr2O4) Quatro formas: cromo metálico (Cr 0) cromo trivalente (Cr 3+) cromo hexavalente (Cr 6+) Melhora a dureza dos metais e sua resistência à oxidação Na natureza, encontra-se sobretudo na forma 3+ A maioria do cromo 6+ é produzido pelas atividades humanas Todos têm importância toxicológica Ubiquitário: ar < 0,1 μg/m3 água 1 a alguns μg/L

PRINCIPAIS FONTES DE EMISSÃO Indústria química Combustão de gás natural, óleo e carvão Poeira de estradas Usinas de produção de cimento Indústrias utilizadoras de cromo

USOS DO CROMO Ind. de cerâmicas (dicromato de K) .. Mineração (Cr0) ............................................ Ind. cimento (Cr6+) ..................................... Ind. química (cromatos e dicromatos de Na e K).................................................................... Ind. de madeiras (Cr6+) ........................... Manufatura de sapatos (sulfatos de Cr) ......................................................................... Indústria de vidro (Cromato de Pb) ..... Ind. de cerâmicas (dicromato de K) .. Ind. têxtil (cromato de Pb) .......................... Metalurgia (Cr3+) .......................................... Industria de plásticos e borrachas ..................................................... Manufatura de explosivos (dicromatos de Na) ............................................... Tipografia (dicromatos de Na) .................... Extração, fragmentação, secagem, calibragem, separação Transporte, condicionamento do mineral Refinação de ferro-cromo Produção de cimento Portland Produção, uso e armazenamento de compostos cromados, produção de Vit K e ceras Preservação de madeira Beneficiamento de couro Coloração de vidros e espelhos Coloração de louças e ladrilhos Tintura de tecidos Solda com arco voltaico (aço inoxidável), cromagem de metais, eletrodeposição de cromo, uso como inibidor de corrosão Elemento de plasticidade, anti-ruptura Oxidação de TNT Aplicação de soluções fotossensíveis USOS DO CROMO

INDICADOR BIOLÓGICO DE EXPOSIÇÃO Indicador Biológico de Exposição: cromo urinário (Cr-U) Coleta: uma amostra de urina pós jornada de trabalho (20 mL) coletada no último dia da semana de trabalho Conservação: geladeira a 4ºC, por até 7 dias V.R.: até 5 µg/g de creatinina I.B.M.P.: 30 µg/g de creatinina Método analítico: espectrofotometria de absorção atômica (EAA)

CONCENTRAÇÕES EM AMBIENTE DE TRABALHO Minas: poeira de cromo 1,3 a 16,9 mg/m3 Refinação de ferrocromo 0,03 a 3,3 mg/m3 Atividades de cromagem 1 μg a 4 mg/m3 Concentração no cimento Portland 1 a 83 g/kg de cimento

TOXICOCINÉTICA Cr 3+ - nutriente importante para o homem necessidade diária - 50 a 200 µg Cr 3+ inalado se deposita no parênquima pulmonar concentração pulmonar  com a idade, enquanto a dos outros tecidos  totalmente eliminado pela urina Baixa absorção intestinal do Cr: 0,5 à 2 % Estômago reduz Cr 6+ em Cr 3+, que é pouco absorvido Absorção intestinal do Cr 6+ : 3 a 6% do total ingerido 3 a 5 vezes mais absorvido do que o Cr 3+ Cromatos solúveis são facilmente absorvidos por inalação

TOXICOCINÉTICA Baixa absorção cutânea, exceto em caso de saturação  queimaduras  penetração Dicromato de K (Cr 6+) e cloreto de Cr (Cr 3+) atravessam a barreira cutânea Cr absorvido passa para o sangue e se acumula nas hemácias passa rapidamente do sangue aos tecidos  dosagem no sangue não representativa aporte de glicose libera o Cr dos tecidos   imediato das concentrações no sangue e na urina Metabolizado nos pulmões e hemácias via NADPH: Cr 6+  Cr 3+ Eliminação urinaria Eliminação biliar (10%) Cr atravessa a barreira placentária

INTOXICAÇÃO AGUDA Absorção de sais de Cr  inflamação massiva do tubo digestivo  necrose da boca ao jejuno  Colapso e morte em algumas horas  Se sobrevivência: necrose hepática e renal Dores abdominais Vômitos Diarréia Hematêmese Ingestão de fortes doses de Cr 6+  síndrome hepatorrenal  coagulopatia severa  hemólise intravascular Vertigens Sensação de sede Dores abdominais Diarréia hemorrágica Casos graves: coma e morte Dose letal de C 3+ por via oral : 1 a 3 g Dose letal de cromatos por via oral: 50 a 70 mg /kg de peso corporal

INTOXICAÇÃO CRÔNICA Cr 3+ é um composto natural do organismo Não ha estudos sobre sua toxicidade isolada Cr 6+ : o aparelho respiratório e o seu órgão-alvo Conjuntivites, faringites e laringites  trióxido de Cr Epistaxe Rinorréia crônica Irritação, prurido e atrofia da mucosa nasal Perfuração do septo nasal (cromatos) Bronquite e pneumonia Insuficiência respiratória < 0,002 mg/m3

INTOXICAÇÃO CRÔNICA Compostos solubilizados Cr 6+ têm efeito sensibilizante  asma  dermatites alérgicas, principalmente nos braços Prurido nasofaríngeo Tosse Broncoespasmo Diminuição do volume máximo respiratório Eritema cutâneo Pápulas e vesículas secretantes e pruriginosas Ulcerações indolores, podendo atingir as articulações

OUTROS EFEITOS DO CROMO INTOXICAÇÃO CRÔNICA OUTROS EFEITOS DO CROMO Anomalias gastrintestinais: epigastralgias, gastrites e úlceras Câncer do pulmão (Cr 3+ e CR 6+) nos trabalhadores de produção de cromatos e pigmentos, solda, cromagem eletrolítica  Cromatos de cálcio (Ca), estrôncio (Sr) e zinco (Zn) Câncer da cavidade nasal, laringe e estomago Câncer ósseos, da próstata, órgãos genitais, bexiga, rins e sangue Teratogenicidade provável

INDICADOR BIOLÓGICO DE EXPOSIÇÃO Indicador Biológico de Exposição: Cromo urinário (Cr-U) Coleta: uma amostra de urina pós jornada de trabalho (20 mL) coletada no último dia da semana de trabalho Conservação: geladeira a 4ºC, por até 7 dias V.R.: até 5 µg/g de creatinina I.B.M.P.: 30 µg/g de creatinina Método analítico: espectrofotometria de absorção atômica (EAA)`

As No atômico 33 Peso atômico 2,0 Grupo químico 5A

Trióxido de arsênio ou arsênio branco Arsenito de sódio (As3+) USO DO ARSÊNIO Manufatura de munições Produção de grades de baterias de Pb ácido Arsênio metálico Fundidores Desfolhante para algodão Herbicidas Arsênio orgânico: DSMA, MSMA Agricultores Indústria de couro Indústria têxteis Madeireiras Indústria de vidros Extração de Au, Co, Cu, Pb Trióxido de arsênio ou arsênio branco Tratamento de couro Mordente para tecidos, descorantes Preservante e inseticida Agentes de afinamento de vidro Indústria têxtil Curtumes Indústria pirotécnica Arsenito de sódio (As3+) Secagem de tecidos Depiladores de couro Produção de fogos de artifício Indústria de vidro Acido arsênico Pentóxido de arsênio Tratamento para a coloração de vidros Indústria da cerâmica Triclorato de arsênio Impressão colorida

CLÍNICA DA INTOXICAÇÃO POR ARSÊNIO Intoxicação aguda conjuntivite bronquite e dispnéia distúrbios gastrintestinais e vômitos choque e morte Em caso de ingestão: vômitos intensos e diarréia edema facial cãibras distúrbios cardíacos Se sobrevivência: perfuração do septo nasal em algumas semanas seqüelas neurológicas periféricas Intoxicação crônica Perfuração do septo nasal Irritação da árvore respiratória Eczema, pústula, dermatites das áreas expostas, hiperqueratose, melanoma, estrias ungueais e câncer de pele Neuropatia sensorial unilateral, distúrbios motores e parestesias Anemia e leucopenia Câncer de pele Câncer pulmonar

DIAGNÓSTICO Valores laboratoriais Sangue: < 5μg/L ou < 0,0665 μmol/L Urina 24h: > 50 μg/dia ou > 0,665 μmol/dia Nível de intervenção: > 100 μg/dia ou > 13,3 μmol/dia (urinas de 24h) Valores menores podem necessitar de intervenção, com base no estado clínico do paciente

INDICADOR BIOLÓGICO DE EXPOSIÇÃO Indicador Biológico de Exposição: Arsênico urinário (As-U) Coleta: uma amostra de urina pré jornada (50 mL), coletada no último dia da semana de trabalho Conservação: geladeira a 4ºC, por até 7 dias V.R.: até 10 µg/g de creatinina I.B.M.P.: 50 µg/g de creatinina Método analítico: espectrofotometria de absorção atômica (EAA) Observações: Alguns frutos do mar podem conter altas concentrações de compostos organoarsenicais que, quando ingeridos, são rapidamente excretados na urina. O examinando deve ser alertado para evitar ingerir frutos do mar pelo menos dois dias antes da coleta.

TRATAMENTO GERAL DAS INTOXICAÇÕES POR METAIS manutenção dos sinais vitais descontaminação tratamento sintomático Antídotos: quelantes EDTA BAL D-penicilamina DMPS Todos os quelantes apresentam efeitos adversos

EDTA CaNa2 Ciclos repetidos 5 a 7 dias Esquema e Doses Ciclos repetidos 5 a 7 dias intervalo mínimo entre ciclos = 2 dias Associar BAL na encefalopatia EV ou IM dose EV = 15 a 75 mg/kg/dia diluído em SF 0,9% ou SG 5% 500ml em 3 a 4 horas dose IM = 300 mg 12/12 hs VO = absorção menor que 5% aumentar as doses quando houver piora de sintomas

Dimercaprol - BAL Doses e duração do tratamento: 3 mg/kg a cada 4 horas, durante 48 horas cada 12 horas por 7 a 10 dias mudança deste esquema conforme o monitoramento da excreção urinária de As ou Pb, se possível

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA GERÊNCIA GERAL DE TOXICOLOGIA Tel.: (61) 448 6201 448 6203 Fax: (61) 448 6287 toxicologia@anvisa.gov.br Heloísa Rey Farza Coordenação dos Cursos de Toxicologia heloisa.farza@anvisa.gov.br

AÇÃO DO Pb SOBRE A SÍNTESE DO HEME Succinil CoA + glicina ALA-S CoA + CO2 Acido δ-aminolevulínico ALA–D Porfobilinogênio Uroporfobilinogênio UPG-descarboxilase Coproporfirinogênio CPG descarboxilase Protoporfirinogênio Protoporfirina Heme-sintetase HEME Pb ALA-U Pb AÇÃO DO Pb SOBRE A SÍNTESE DO HEME Uro-U Uro-U Copro-U Copro-U Pb Pb PPZ +Zn +Fe+2  HEMOGLOBINA  GLOBINA 