Dislipidemias Fisiopatologia e classificação DISCIPLINA DE ENDOCRINOLOGIA E BIOLOGIA MOLECULAR LHBT

Bioquímica dos lipídeos Lipídios são moléculas hidrofóbicas, insolúveis ou pouco solúveis em água que exercem diversas funções no organismo: Encontram-se em membranas celulares, mantendo a compartimentação do citoplasma; Atuam como fonte de energia e reservas de nutrientes; São precursores tanto de esteróides das adrenais e gônadas quanto de sais biliares; Servem como mensageiros extra e intracelular.

Estrutura das lipoproteínas Como são relativamente insolúveis em água, os lipídios necessitam ser transportados no plasma em associação com proteínas específicas, formando complexos solúveis denominados lipoproteínas Lipoproteínas são macromoléculas constituídas de uma fração lipídica ( colesterol livre e esterificado, triglicérides e fosfolípides) e uma outra protéica (apolipoproteínas), que confere solubilidade ao macrocomplexo.

Estrutura das lipoproteínas

Classificação das Lp As lipoproteínas são classificadas em 5 tipos principais de acordo com sua composição em lípides e apolipoproteínas, o que em última instância, caracteriza partículas com densidade e tamanho diferentes. Quilomícrons VLDL IDL LDL HDL

Quilomícrons (Qm) São as maiores partículas, porém as menos densas Caracteriza-se pelo mais elevado conteúdo de TG da dieta (cerca de 90% de TG), pobre em colesterol e fosfolípides, com 1 a 2% de proteínas São produzidos pelas céls epiteliais do intestino delgado. Estão presentes no plasma pós-prandial. A apolipoproteína característica é apo – B48

VLDL Sua composição é 55% de TG, 20% colesterol , 15% de fosfolipídios e 10% de proteínas. A Apo característica é a apo – B100 (forma hepática da apo B). São sintetizadas no fígado e sua produção é estimulada pelo aumento do fornecimento de AGL para os hepatócitos Após hidrolisadas são convertidas em partículas menores, que vão sendo enriquecidas de colesterol Vasc Health Risk Manag. 2007 August; 3(4): 491–502

IDL São encontradas no plasma em pequenas concentrações. Possuem tamanho e composição intermediários entre VLDL e LDL. (35% Colesterol, 25% Tg) Suas principais Apo são apo – B100 e apo – E São produtos do catabolismo plasmático das VLDL (VLDL remanescentes). Podem ser removidas através dos receptores de LDL. Vasc Health Risk Manag. 2007 August; 3(4): 491–502

LDL São as maiores lipoproteínas carreadoras de colesterol do plasma. Contém: 35% éster de colesterol, 10% de colesterol livre, 10% TG, 20% fosfolipídios e 25% de proteínas. A principal Apo é a apo – B100. É o produto final da hidrólise da VLDL e cerca 75% é absorvida pelos hepatócitos A apo – E tem uma afinidade 20 x maior com receptor de LDL Vasc Health Risk Manag. 2007 August; 3(4): 491–502

HDL São partículas pequenas e divididas em 2 subclasses principais: HDL 2 e HDL3. Sua composição é 25% fosfolipídios, 15% ésteres colesterol, 5% colesterol livre, 5% TG e 50% proteína. Suas Apo principais são: apo - AI e apo – AII. Derivadas de 3 fontes principais: fígado, intestino e durante a lipólise dos QM e VLDL. Vasc Health Risk Manag. 2007 August; 3(4): 491–502

Lipoproteina a Lipoproteína (a) ou Lp (a): Estrutura básica semelhante à da LDL, da qual difere pela presença da apoproteína (a) ligada à apo-B100. - alto grau de semelhança tb com plasminogênio (propriedades trombogênicas) - Seus níveis são determinados, primariamente, por fatores genéticos *considerada por muitos autores como fator de risco independente para DAC Arq. Bras. Cardiol.(88) Apr. 2007

Apolipoproteínas As proteínas das lipoproteínas são chamadas de Apolipoproteínas. - Atuam na formação e exportação das LP, em seu reconhecimento por receptores nucleares e, como co-fatores para proteínas e enzimas envolvidas no metabolismo dos lípides – determinam o destino das LP. As apo A são as principais constituintes da HDL, modulam a retirada do colesterol celular e possuem ação anti-inflamatória. As apo C II e III regulam a atividade da LPL, sendo a primeira estimulando e a segunda inibindo. As apo E estimulam a captação de Qm, VLDL e LDL por receptores celulares específicos, principalmente no fígado. As apo B são as mais importantes por se manterem fixas em suas Lp Clinical Science (2008) 114, (611–624)

Enzimas do metabolismo lipídico Lipase lipoproteica Sintetizada por adipócitos, miócitos e macrófagos. Após a secreção é transportada para a superfície das céls do endotélio capilar, onde se liga à HSPG e interage com Qm e VLDL mediando suas hidrólises. Os Tg sendo hidrolisados liberam AGL que serão utilizados pelos tecidos periféricos e pelo fígado para síntese de VLDL. Sítios de ligação desta enzima: Sítio de ligação da heparina (HSPG) Sítio de ligação de lipídeos Sítio de ligação da apo – CII Qm

Lipase lipoproteica Quilomícron Tg e AGL LPL C II HSPG Célula endotelial

Enzimas do metabolismo lipídico Lipase hepática Sintetizada por hepatócitos, encontrada principalmente em céls do endotélio hepático e em HSPG (espaço de Disse). É transportada do fígado para o endotélio capilar das adrenais, ovários e testículos. Sua atividade é estimulada por andrógenos e inibida por estrógenos. Ela hidrolisa Tg e fosfolipídios dos Qm remanescentes (se liga ao HSPG e facilita a interação com LRP) Completa o processamento da IDL à LDL e participa da conversão HDL2 para HDL 3 (removendo um Tg e PL da molécula)

Enzimas do metabolismo lipídico Lecitina colesterol aciltransferase (LCAT) É produzida no fígado e circula no plasma associada à HDL sendo, sua função, esterificar o colesterol livre plasmático. A ACAT esterifica o CL intracelular. O principal substrato para a LCAT é o HDL. A enzima catalisa a transferência de cadeias longas de ácidos graxos da fosfatidilcolina para o grupo hidroxila da posição 3 no colesterol. Proteína de transferência do éster de colesterol (CETP) Transfere ésteres de colesterol de moléculas maiores de HDL para VLDL, IDL e remanescentes. Em contrapartida, Tg dessas lipoproteínas são transferidos para a HDL. LCAT e CETP atuam em sincronia no metabolismo da HDL.

LPL X LH A LPL precisa da apo – CII como co-fator para estimular sua atividade catalítica. (a LH não precisa) Por outro lado a apo – E pode facilitar a hidrólise tanto de Tg quanto de PL pela LH (sendo considerada um co-fator) Mutações que alteram ou inativam a LPL ou uma deficiência de apo – CII levam à hipertrigliceridemia. Deficiência da LH leva a um acúmulo de lipoproteínas remanescentes, IDL e HDL2. Alterações na LPL provocam manifestações bem mais severas que naquelas ocorridas quando a LH é afetada.

Receptores lipídicos Receptor LDL (LPR): expresso na maioria das céls, principalmente fígado. Atua na absorção das LP contendo apo – B e apo – E (LDL, Qmr, VLDL, IDL). Por isso tbém é chamado de receptor B/E. É sintetizado no RE. Receptor scavenger: faz parte de uma grande família de receptores que têm diversos ligantes não relacionados entre si. Situa-se em várias superfícies celulares, sendo a mais importante a dos macrófagos. Sua principal função é interagir com LDL quimicamente modificado. Essas LDL alteradas são absorvidas por macrófagos de uma maneira não regulada, acumulando-se e formando as células espumosas da aterosclerose. Dois tipos de B: CD 36 e SR- BI. Atherosclerosis. 2008 Jun;198(2):426-33.

Tecido extra-hepático Metabolismo Lipídico FASE EXÓGENA FASE ENDÓGENA TRANSPORTE REVERSO Gordura Alimentar LDL Tecido extra-hepático Apo b 100 Fígado Intestino Qm HDL Qm-R VLDL IDL Apos E , B48 ApoE , Apo B 100 Apos E, C, B-100 Apo AII , Apo A II Apo A-I, Apo A-IV, B 48 CETP capilar capilar LPL LPL

Metabolismo das lipoproteínas O metabolismo dos lipídios e lipoproteínas está subdividido em 2 ciclos: exógeno e endógeno Ciclo exógeno: enterócitos absorvem lipídios da dieta na forma de colesterol livre, ácidos graxos e monoacilglicerol após serem esterificados, os ésteres de colesterol e Tg são incorporados ao centro da partícula de quilomícrons (Qm)

Metabolismo das lipoproteínas os Qm passam pelos linfáticos intestinais e têm acesso ao sistema vascular pelo ducto torácico interagem com a HDL, captando apoproteínas (apo-CII, CIII e E) e colesterol quando adquirem apo CII, os Qm sofrem ação da lipase lipoprotéica (LPL), presente no endotélio capilar do tecidos periféricos (principal// adiposos e muscular) que age hidrolisando os triglicérides do Qm, liberando, assim , ácidos graxos que podem ser utilizados como fonte de energia ou para a ressíntese de Tg no tecido adiposo

Metabolismo das lipoproteínas

Metabolismo das lipoproteínas Ciclo endógeno : - Envolve o transporte de lipídios para a periferia e, daí, de volta para o fígado O tecido hepático sintetiza e secreta VLDL (que transporta Tg para os tecidos periféricos). Os Tg e PL utilizados na sua fabricação são sintetizados no fígado, enquanto o CL pode ser reutilizado do LDL. A VLDL nascente também possui apoC-II, C-III, E, e, principalmente, apo B100; provavelmente adquiridas da HDL na circulação, da mesma maneira que o Qm na via exógena

Metabolismo das lipoproteínas Sob a ação da LPL endotelial, os Tg do núcleo das VLDL são hidrolisados e liberados para as células. Há, também, a transferência de apoproteínas da superfície para a HDL, o que torna essas partículas menos densas formando, assim, os IDL as IDL seguem, então, dois caminhos: são removidas pelo fígado (via receptor específico que interage com a apo E- receptor B/E) sofrem hidrólise pela ação da LH (lipase hepática) originando LDL.

Metabolismo das lipoproteínas a LDL pode,então, ser captada por receptores B/E (receptores celulares presentes no fígado e tecidos periféricos ), além de receptores em macrófagos. 70 a 80% do catabolismo da LDL se dá através destes receptores. Após essa ligação, a LDL é absorvida pela célula e forma uma vesícula que se funde com os lisossomas celulares os componentes protéicos da LDL são transformados em aminoácidos e os ésteres de colesterol são hidrolisados pelas enzimas lipases ácidas lisossomais

Metabolismo das lipoproteínas O colesterol não-esterificado resultante desse processo atravessa a membrana lisossomal e se acumula no citoplasma celular, onde suprime a atividade da enzima 3-hidroxi, 3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase Como consequência , diminuem a síntese celular de colesterol e a expressão do receptor da LDL

Formação da HDL São geradas durante o metabolismo de VLDL e Qm pela LPL (maior parte). No processo de hidrólise ocorre projeção de componentes de superfície das LP como CL, PL e apo A. Estas projeções se destacam das partículas grandes dando origem às pré-β HDL ou HDL nascentes. Uma vez na HDL, o colesterol sofre ação da LCAT transformando-se em éster de colesterol ( que se desloca para o núcleo). Nature Reviews Drug Discovery 7, 84-99 (January 2008)

Formação da HDL Os nascentes ou precursores são encontrados sob a forma de discos fosfolipídicos- apo-AI. Estes discos são excelentes receptores de CL À medida que recebem colesterol esterificado, as HDL aumentam de tamanho e são denominadas HDL3. Mediante trocas de componentes as HDL 3 se enriquecem com TG e são denominadas HDL2 HDL - 2 HDL - 3 Nature Reviews Drug Discovery 7, 84-99 (January 2008)

Origem da HDL Membranas celulares Fìgado Pré- HDL HDL 3 HDL 2 VLDL IDL CL CL Fìgado CETP Pré- HDL HDL 3 HDL 2 VLDL IDL Qmr CE LCAT LCAT Tg Lipase hepática Intestino CL, PL e apo AI PL Tg Qm e VLDL

Classificação Laboratorial das Dislipidemias Hipercolesterolemia isolada Hipertrigliceridemia isolada Hiperlipidemia mista HDL-C baixo com ou sem elevação de colesterol e/ou triglicérides Fonte: II Consenso Brasileiro Sobre Dislipidemias Arq Bras Cardiol 1996;67:1-16.

Dislipidemia - Classificação Primárias: decorrentes de distúrbios genéticos Secundárias: ocorrem em consequência de outras patologias ou pelo uso de determinados medicamentos * muitas vezes, causas secundárias podem ser o fator precipitante para a expressão de distúrbios primários * elevação dos lipídios pode ser a manifestação inicial das diversas doenças que cursam com dislipidemia

DISLIPIDEMIAS SECUNDÁRIAS HIPOTIROIDISMO AUMENTO DE LDL : Redução do clearance por diminuição na expressão dos receptores hepáticos. DOENÇA RENAL: SÍNDROME NEFRÓTICA : Aumento de LDL, Lpa e redução de HDL2 por diminuição da atividade da LPL, aumento da síntese de colesterol ( diminuição do mevalonato e aumento da atividade da HMG-COA redutase). Diminuição do catabolismo INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA : Mais comum é a Hipertrigliceridemia, embora aumento da IDL e LDL também possam ocorrer. DROGAS : DIURÉTICOS TIAZÍDICOS: Aumentam Triglicérides, LDL, e VLDL por aumento da síntese e aumento da resistência à insulina. BETABLOQUEADORES : Aumento de Triglicérides e diminuição de HDL por diminuição da atividade da LPL e redução do do clearence de TG.’

Valores de Referência dos Lípides entre 2-19 Anos de Idade Desejáveis Limítrofes Aumentados CT - < 170 170 - 199  200 LDL-C - < 110 110 - 129  130 HDL-C  40 < 10a 10-19a - - TG < 100 - < 10a 10-19a  100 < 130  130 Fonte: II Consenso Brasileiro Sobre Dislipidemias Arq Bras Cardiol 1996;67:1-16.

Valores de Referência dos Lípides IV Diretrizes SBC Desejáveis CT < 200 LDL-C < 100 Alto risco ≤ 130 Médio risco ≤ 160 Baixo risco Opcional < 70 HDL-C  40 H ≥ 50 M TG < 150 Risco de Framingham

Quem deve ter seu Perfil Lipídico Determinado? Portadores de aterosclerose manifesta, independente de sexo e idade Todos os adultos após os 20 anos de idade Crianças e adolescentes (2 a 19 anos): presença de aterosclerose, sinais de dislipidemia ou fatores de risco parentes de primeiro grau com dislipidemia ou doença aterosclerótica precoce (< 55 anos para os homens e < 65 anos para as mulheres) Fonte: II Consenso Brasileiro Sobre Dislipidemias Arq Bras Cardiol 1996;67:1-16.

LDL-C = CT – (HDL-C + TG/5) Perfil Lipídico Determinação de Colesterol Total (CT), HDL-C, Triglicérides e cálculo do LDL-C pela fórmula de Friedewald: LDL-C = CT – (HDL-C + TG/5) Válida somente quando Triglicérides < 400 mg/dl Fonte: II Consenso Brasileiro Sobre Dislipidemias Arq Bras Cardiol 1996;67:1-16.

Evolução no Tempo da Aterosclerose Células espumosas Estria de gordura Lesão intermediária Ateroma Placa fibrosa Lesão complicada/ruptura Disfunção Endotelial Desde a 1ª década Desde a 3ª década Desde a 4ª década Músculo liso e colágeno Trombose hematoma Principal crescimento devido a acumulação de lípides Adaptado de Stary HC et al. Circulation. 1995,:1355-1374

Aterosclerose em Crianças e Adultos Jovens Aorta Estria Gordurosa Placa Fibrosa Lesões Complicadas Idade n 0 - 1 48 41,7 % 0% 0% 1 - 10 72 91,7 % 0% 0% 11 - 20 48 97,9 % 14,6% 0% 21 - 30 84 100,0 % 23,8% 0% 31 - 40 166 100,0 % 53,6% 1,2% Artéria Coronária 0 - 1 22 0% 0% 0% 1 - 10 40 5,0% 0% 0% 11 - 20 39 15,4% 10,3% 0% 21 - 30 84 27,9% 15,5% 0% 31 - 40 141 42,6% 15,6% 1,4% Nakamura H et al. Angiology 1992;229-433

Dislipidemia e Diabetes Mellitus IDDM E NIDDM  FR independente DAC, AVC e DVP. Morbi-mortalidade - 75% hospitalizações - 80% causa mortis DAC  maior número de artérias comprometidas e distribuição difusa. Maior impacto nas mulheres Ausência de associação severidade/duração

LDLc e Diabetes (Recomendações Associação Americana de Diabetes) DIABETES MELITO = PACIENTE DE ALTO RISCO PARA DCV Alvo LDLc < 100mg/dL

Fisiopatologia da hipertrigliceridemia no diabetes mellitus Tipo 1 Diminuição de Insulina Diminuição de Insulina Diminuição de insulina Diminuição da atividade da LPL Diminuição da tatividade da LPL AAumento da lipólise Aumento da lipólise Aumento da Síntese AAumento da Síntese Diminuição do clearence das lipoproteínas ricas em TG Diminuição do clearence das lipoproteínas ricas em TG Aumento dos AGL Aumento dos AGI Aumento de TG

Fisiopatologia da hipertrigliceridemia no diabetes mellitus Tipo 2 Aumento da resistência à insulina Diminuição de Insulina Diminuição de insulina Aumento da síntese hepática da VLDL Diminuição da tatividade da LPL AAumento da lipólise Aumento da lipólise Diminuição da atividade da LPL AAumento da Síntese Aumento dos AGL Aumento dos AGI Obesidade Diminuição do catabolismo de lipoproteínas ricas em TG Diuréticos e Betabloqueadores Aumento de TG

Fisiopatologia da diminuição do HDL no diabetes mellitus Tipo 1 Diminuição da insulina Diminuição da atividade da LPL Diminuição do catabolismo de quilomicrons e VLDL Diminuição de HDL

Fisiopatologia da diminuição do HDL no diabetes mellitus Tipo 2 Aumento da resistência à insulina Aumento da atividade da lipase hepática Diminuição da atividade da LPL Aumento do clearence de HDL Diminuição De HDL Obesidade Tabagismo Drogas

Arco ou Halo Córneo

Xantelasma

Xantomas Tuberosos

Xantoma Plano

Xantomas Eruptivos