10 a 20 mg/dia 100 a 150 µg/dia >20mg/dia Dehidroepiandrosterona (DHEA), DHAS, Androstenediona Taxa se secreção

Esteroidogênese Colesterol Pregnenolona 17OH-Pregnenolona DHEA StAR Colesterol 17αhidroxilase 17,20 liase 17αhidroxilase 17,20 liase Pregnenolona 17OH-Pregnenolona DHEA 3 β-hidroxiesteroide desidrogenase 3 β-hidroxiesteroide desidrogenase Progesterona 17-OH Progesterona Androstenediona 21-hidroxilase 21-hidroxilase DOC 11-Deoxicortisol 11β-hidroxilase 11β-hidroxilase Corticosterona Produção dos esteróides adrenais a partir de colesterol – metabolização inicial e final na mitocôndria e etapas intermediárias no reticulo endoplasmático liso Cortisol Aldosterona Synthase Aldosterona MINERALOCORTICOIDES GLICOCORTICOIDES ANDRÓGENOS

Metabolismo – figado e rim TRANSPORTE E METABOLISMO DO CORTISOL 90% ligado a CBG Metabolismo – figado e rim

11-CETO esteróides INATIVOS CORTISONA 11-DEHIDROCORTICOSTERONA 11-OH esteróides ATIVOS CORTISOL CORTICOSTERONA 11βDESIDROGENASE 11β HSD2 Rim, Colon Gls salivares 11-CETO esteróides INATIVOS CORTISONA 11-DEHIDROCORTICOSTERONA

11-CETO esteróides INATIVOS CORTISONA 11-DEHIDROCORTICOSTERONA 11-OH esteróides ATIVOS CORTISOL CORTICOSTERONA 11βDESIDROGENASE 11βREDUTASE figado 11β HSD2 11β HSD1 Rim, Colon Gls salivares 11-CETO esteróides INATIVOS CORTISONA 11-DEHIDROCORTICOSTERONA

Mecanismo de Ação Receptores de glicocorticóide (RG), mineralocorticóide (RM)  codificados por um mesmo gene. Mecanismo de Ação Nuclear - regulação de transcrição gênica

Mecanismo de Ação

Hiper e Hipocortisolismo Efeitos dos Glicocorticóides Hiper e Hipocortisolismo Doença e Síndrome de Addison Doença e Síndrome de Cushing Hiperplasia Adrenal Congênita

Anorexia e perda de peso Hiponatremia - Vômitos Hipotensão Thomas Addison – Inglaterra, 1793-1860 Sintomas Doença de Addison Fadiga crônica Fraqueza Muscular Anorexia e perda de peso Hiponatremia - Vômitos Hipotensão Hipercalemia Hiperpigmentação cutânea

Média de Sobrevivência Após o Diagnóstico 1928-1933 - menos de 01 ano – terapia com reposição de sal 1938-1945 - entre 01 e 02 anos – terapia com mineralocorticóide 1948-1954 - 10 anos – terapia com cortisol

EFEITOS DOS GLICOCORTICÓIDES OS GLICOCORTICÓIDES SÃO ESSENCIAIS À VIDA

John Fitzgerald Kennedy

EFEITOS METABOLISMO INTERMEDIÁRIO Diminui o transporte de glicose para as células – diminui a utilização periférica de glicose - promove resistência à insulina Aumenta a sintese hepática de glicogênio e a gliconeogênese Potencializa os efeitos de glucagon e adrenalina Aumenta a proteólise em músculo, tecido adiposo, pele e tecido linfóide – AA circulantes aumentados são substrato para neoglicogênese

EFEITOS METABOLISMO INTERMEDIÁRIO Aumenta lipólise - aumento de AGL circulantes Aumenta a adipogênese (diferenciação de adipócitos) + lipoptna lipase, glicerol-3-phosfato desidrogenase e leptina

EFEITOS METABOLISMO INTERMEDIÁRIO Distribuição do tecido adiposo: Em excesso promove obesidade central, com redução do subcutâneo expressão ↑ RG e isoenzima 11β-HSD tipo1

Musculo Esquelético Deficiência de cortisol diminui a força de contração Excesso de cortisol fraqueza muscular por redução de sintese proteica/proteólise

equimoses giba de búfalo Estrias violáceas, atrofia mm, obesidade

Balanço de Água e Eletrólitos Aumento da Excreção Renal de Água (ação antagônica ao ADH) Fisiologicamente tem pequeno Efeito de Mineralocorticóide Rim tem alta expressão da 11β HSD2

Sistema Cardio-Vascular Efeito Inotrópico Positivo sobre o Coração

Sistema Cardio-Vascular Aumenta a Pressão Arterial Hipocortisolismo – hipotensão Hipercortisolismo – hipertensão Aumento de receptores adrenérgicos e angio II Diminui vasodilatação mediada por NO Aumento da captação de cálcio na vasculatura lisa

No paciente com doença de Addison a hipotensão pode não ser corrigida por reposição de fluidos ou drogas vasoconstrictores sem que haja reposição de cortisol

Metabolismo cálcio / ósseo: ↓ função de osteoblastos ↓ absorção de Ca intestinal, ↑ excreção de Ca renal Quando em excesso os glicocorticóides causam osteopenia e osteoporose

Sistema Nervoso Central Afeta a excitabilidade cerebral, humor e comportamento Hipocortisolismo – apatia, depressão Hipercortisolismo – euforia, insonia, agitação e psicoses

Efeito Imunosupressor e Anti-inflamatório Fisiologicamente o cortisol é um importante controlador do sistema imune e das reações inflamatórias Diminui a imunidade humoral e celular Inibem a produção de fatores vasoativos e quimiotáxicos, citocinas e outros mediadores da inflamação Diminui a fibrose

Ação geral dos glicocorticóides Mantém produção hepática de glicose Inibe sistema imune Inibe resposta inflamatória Facilita o metabolismo de gordura Modula a função do SNC O cortisol é essencial à vida Mantém responsividade da árvore vascular Afeta a taxa de renovação esquelética Afeta função muscular Afeta função renal

ESSENCIAL À ADAPTAÇÃO AO ESTRESSE NA AUSÊNCIA DE CORTISOL O NDIVIDUO NÃO SOBREVIVE A SITUAÇÕES DE STRESS Reação de Luta e Fuga

ESSENCIAL À ADAPTAÇAO AO ESTRESSE NA AUSÊNCIA DE CORTISOL O INDIVIDUO NÃO SOBREVIVE A SITUAÇÕES DE STRESS Pq? Importância de seus efeitos como: seu papel fundamental na regulação da pressão arterial na manutenção do glicogênio hepático controlador do sistema imune e das reações inflamatórias,

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE CORTISOL EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-ADRENAL Hipófise anterior Hipotálamo Adrenal Cortisol CRH ACTH ( + ) ( - ) ADH SUPRESSÃO A LONGO PRAZO – INSUFICIÊNCIA ADRENAL

Opiáceos, Catecolaminas via α2 GABA (inputs hipocampo e amigdala ( - ) REGULAÇÃO CENTRAL Catecolaminas, Serotonina, Dopamina,Acetilcolina, Citocinas (IL-1 e IL-6) Opiáceos, Catecolaminas via α2 GABA (inputs hipocampo e amigdala ( - ) ( + ) Hipófise anterior Hipotálamo Adrenal Cortisol CRH ACTH ( + ) ( - ) ADH

Hormônios produzidos após a clivagem da pro-ópio melanocortina

Marca-passa gerador do ritmo de secreção localizado no nucleo supra-quiasmático – relógio biológico a glandula pineal através da melatonina modula o ciclo, ajusta-o, fornecendo informações sobre dia/noite

ACTH - Estimulo à produção de cortisol Hiperplasia e Hipertrofia do Cortex

ACTH - Estimulo à produção de cortisol pequena ação na camada glomerulosa Ação de ACTH – aguda – captação de colesterol e ativa enzimas crônica – sintese de enzimas

Adrenais atrofiadas na ausência de ACTH ACTH - Estimulo Trofico – Hiperplasia e Hipertrofia do Córtex Adrenais atrofiadas na ausência de ACTH