Oficina DSTRab/SES-RJ Agência Nacional de Vigilância Sanitária Gerência Geral de Toxicologia Oficina DSTRab/SES-RJ Avaliação toxicológica de agrotóxicos e aspectos toxicológicos do Diflubenzuron Rio de Janeiro, 5 de julho de 2010

Agência Nacional de Vigilância Sanitária Missão “Proteger e promover a saúde da população garantindo a segurança sanitária de produtos e serviços e participando da construção de seu acesso”

Decreto n º 4.074, de 4 de janeiro de 2002 Lei nº 7.802, de 11 de julho de 1989 Decreto n º 4.074, de 4 de janeiro de 2002 Art 3º da Lei e 8º do Decreto Os agrotóxicos, seus componentes e afins só poderão ser produzidos, exportados, importados, comercializados e utilizados se previamente registrados em órgão federal, de acordo com as diretrizes e exigências dos órgãos federais responsáveis pelos setores da saúde, do meio ambiente e da agricultura

AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA PRODUTOS TÉCNICOS – PT PRODUTOS TÉCNICOS EQUIVALENTES – PTE PRÉ – MISTURA – PM PRODUTOS FORMULADOS – PF PRODUTOS FORMULADOS COM BASE EM PTE

ESTUDOS EXIGIDOS PARA AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA DE AGROTÓXICOS Características físico-químicas Inclusive impurezas > ou = 0,1% (p/p) e qualquer impureza significativa toxicologicamente, existente no produto técnico Estudos toxicidade aguda Estudos de mutagenicidade Estudos de carcinogenicidade Estudos de efeitos sobre a reprodução Estudos de efeitos sobre o desenvolvimento Estudos de neurotoxicidade

Critérios de classificação toxicológica Anexo III da Portaria nº 03/92 2 - Os produtos agrotóxicos que, formulados, provocarem corrosão, ulceração ou opacidade na córnea, irreversível dentro de 07 dias após a aplicação nas conjuntivas dos animais testados, serão submetidos a estudo especial pelo Ministério da Saúde para concessão ou não de classificação toxicológica.

CLASSIFICAÇÃO TOXICOLÓGICA PRODUTOS COM IMPEDIMENTO DE REGISTRO CLASSE GRAU COR DA FAIXA Classe I Extremamente tóxicos Vermelha Classe II Altamente tóxicos Amarela Classe III Medianamente tóxicos Azul Classe IV Pouco tóxicos Verde PRODUTOS COM IMPEDIMENTO DE REGISTRO

RÓTULOS e BULAS DE AGROTÓXICOS MAPA – ANVISA – IBAMA O rótulo e bula são o espelho das avaliações efetuadas pelos órgãos competentes Informações relacionadas à SAÚDE em rótulo e bula. 1 - Composição do Produto 2 - Precauções Gerais 3 - Manuseio do Produto 4 - Precauções na aplicação do produto 5 - Precauções após a aplicação 6 - Primeiros socorros 7 - Mecanismo de ação, absorção e excreção 8 - Efeitos agudos e crônicos 9 - Efeitos Colaterais

Cor da Faixa: Vermelho Vivo / Amarelo Intenso / Azul Intenso / Verde Intenso pictogramas de acordo com os equipamentos de proteção individual indicados em “Precauções na Preparação da calda” e “Precauções durante a aplicação” pictogramas dispostos, ao longo da faixa, na ordem de vestimenta: macacão, botas, máscara, óculos / viseira facial, touca árabe e luvas

DIFLUBENZURON inseticida e acaricida (regulador de crescimento) atualmente: Classe IV revisão: Classe II (devido à irritação ocular)

Propriedades físico-químicas Pressão de vapor Não volátil Ponto de fusão 230-232 ºC para a forma pura Solubilidade em água 0,2 mg/L (20º C) baixa solubilidade em água Coeficiente de partição octanol/água 3,86 ± 0,04 (20ºC) boa solubilidade no octanol Pureza 900 g/kg

Estudos agudos e classificação toxicológica DL50 oral mg/kg DL 50 dérmica CL50 inalatória mg/L Irritação dérmica Irritação ocular CHEMTURA > 4640 IV > 10000 > 2,49 III (revisão  IV) Ausência de lesão Irritação reversível em 7 dias II HELM > 5000 > 2000 > 1,55 II (revisão III) Irritação reversível em 72 horas III SINON >12,958 III (revisão IV) Irritação reversível em 72 horas CONSAGRO > 4,12 Irritação reversível em 24 horas DVA > 5,20

AÇÃO INSETICIDA DO DIFLUBENZURON Interfere na síntese de quitina de várias espécies de insetos Tais feitos citotóxicos são proporcionais ao tempo de exposição A presença de albumina bovina nos testes com larvas de insetos mostram uma redução significativa desse efeito, traduzindo um forte ligação do produto com proteínas Elimina 92 a 96 % das larvas de Culex e Anopheles

DIFLUBENZURON Absorção e condições de contaminação Bem absorvido por via digestiva e respiratória, mas também pela via cutânea, excretado pela urina em 7 dias, com ciclo entero-hepático Manipuladores - preparadores de calda e aplicadores - podem expor-se à contaminação durante e após o uso recomendado para a agricultura e outras áreas. NOAEL oral relevante = 10 mg/kg de peso corporal/dia (em vez de 2 mg/kg de peso corporal/dia, conforme proposto inicialmente pela European Food Safety Authority e EPA) Efeitos no organismo modificados pela presença de impureza e metabólitos

Braz. Arch. Biol. Technol. v52 n°4:pp.875-881, July/Aug 2009 DISTRIBUIÇÃO DO DIFLUBENZURON EM DIFERENTES COMPARTIMENTOS DO ORGANISMO HUMANO MÚSCULO VÍSCERA PELE GORDURA SANGUE FÍGADO RIM ESTÔMAGO 10,26% 1,27% 0,41% 86,31% 0,22% 0,89% 0,04% 0,59% Braz. Arch. Biol. Technol. v52 n°4:pp.875-881, July/Aug 2009 Insecticide Distribution Model in Human Tissues Viewing Worker's Health Monitoring Programs Paraíba, L. C. et al.

Diflubenzuron p-cloroanilina p-clorofenilureia Baixa toxicidade aguda Principal alvo de toxicidade: eritrócitos, com efeitos secundários no baço e no fígado (compatível com anemia hemolítica) Sem evidência de carcinogenicidade por si próprio (Grupo E – EPA), mas gera contém metabólitos perigosos: p-cloroanilina p-clorofenilureia (Grupo B2 – EPA – provável carcinógeno para humanos e (classe 2B - IARC)

p-cloroanilina EFEITOS NA SAÚDE HUMANA Possivelmente genotóxica Suspeita de causar disfunção endócrina (EU – 1999) Intoxicações graves por exposição ocupacional acidental durante sua formação Distúrbios hematológicos aumento da metemoglobina (efeito de seus metabólitos fenilhidroxiamina e orto-, meta- ou para-aminofenol que oxidam o Fe2+ em Fe3+) formação de sulfemoglobina (formação de intermediários N- nitrosos , por oxidação do grupamento amina, que se ligam à cisteína na hemoglobina) forma aductos (aglomerados) de hemoglobina  hemólise, anemia, cianose e outras alterações por anóxia tissular

p-cloroanilina EFEITOS NA SAÚDE HUMANA 1 Baço – produz, controla, armazena e destrói células sanguíneas; produz e controla o amadurecimento de células do sistema imunológico (linfócitos) Provável carcinógeno para seres humanos Baço1: fibrossarcomas, hemangiossarcomas e osteossarcomas em ratos machos; hemangiossarcomas em camundongos machos Glândula supra-renal: feocromocitomas2 em ratos machos e fêmeas Fígado: adenomas e carcinomas hepáticos, hemangiossarcomas em camundongos machos 2 tumores originários das células cromafins das glândulas adrenais, secretores de mediadores neurológicos colinérgicos (adrenalina e noradrenalina: hipertensão arterial, dor de cabeça, suores profusos e palpitações)

PREVENÇÃO DAS EXPOSIÇÕES TÓXICAS +++++ Formação toxicológica dos preparadores de calda e aplicadores ++++ Formação em metodologia e protocolos de trabalho +++ Rotação de tarefas: redução do tempo de exposição em um mesmo dia e durante a semana ++ Formação sobre equipamentos de segurança, sua duração, uso e manutenção + Fornecimento de macacão hidrorrepelente, luvas resistentes a produtos tóxicos orgânicos (luvas de nitrila ou Viton), viseira de proteção facial para execução do trabalho Máscara descartável de proteção, com carvão ativado

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA GERÊNCIA GERAL DE TOXICOLOGIA www.anvisa.gov.br Área de atuação: Agrotóxicos e Toxicologia toxicologia@anvisa.gov.br (0xx61) 3462 6508 (0xx61) 3462 6507 REDE NACIONAL DE CENTROS DE INFORMAÇÃO E ASSISTÊNCIA TOXICOLÓGICA DISQUE-INTOXICAÇÃO 0800 722 6001