Dr. Gerson Righetto Junior Universidade Positivo Síndrome dos Ovários Policísticos Dr. Gerson Righetto Junior Ginecologia Universidade Positivo

Introdução 1935 - Stein & Leventhal – ovários policísticos, amenorréia, hirsutismo e obesidade. 1962 - Goldzieher & Green - enfatizaram heterogeneidade dos sintomas - introduziram o termo “síndrome dos ovários policísticos” (SOP). SOP - hipersecreção inapropriada de LH em conjunto com níveis relativamente baixos de FSH, hiperandrogenismo e ovários policísticos bilaterais (Yen, 1991). Righetto Jr, G – UP - 2009

Introdução Consenso 2002 (Homburg) 1- Presença de sintomas/sinais clínicos (distúrbios menstruais, hirsutismo, acne e infertilidade por anovulação), 2 - Exame ultra-sonográfico, - Presença de achados típicos - diagnóstico confirmado. - Se negativo, avaliação de parâmetros bioquímicos (elevação de testosterona, LH, Índice Glicemia/ Insulina de jejum < 4,5 ou elevação da testosterona livre). A presença de um ou mais parâmetros confirma o diagnóstico. Righetto Jr, G – UP - 2009

Introdução Afeta entre 6-10% das mulheres em idade reprodutiva. 75% dos casos de infertilidade anovulatória. Alterações endócrinas podem levar a: - Oligomenorréia / amenorréia - Hiperandrogenismo - Hiperinsulinemia - Dinâmica anômala das gonadotrofinas - Obesidade - Abortamentos prematuros recorrentes Righetto Jr, G – UP - 2009

Introdução Recrutamento folicular primordial Folículos Antrais Biossíntese de estradiol e sensibilidade ao FSH diferentes Produção androgênica nas células da teca aumentada Capacidade anormal de sintetizar progesterona Folículos dominantes Acúmulo de folículos antrais Defeito primário parece residir nas células ovarinas Righetto Jr, G – UP - 2009

Fisiopatologia da SOP HIPERANDROGENISMO Defeitos na maturação folicular Microcistos  inibina  FSH  Dopamina Hipotalâmica  LH  LH / FSH  GnRH  PRL  DHEA-S Defeito de receptores Resistência à insulina Hiperinsulinemia  IGF-I  Androgênios pela teca Acantose nigricans HIPERANDROGENISMO (ovariano, adrenal ou periférico) Disfunção adrenal durante a adrenarca Produção de estrogênios (estrona acíclica) conversão periférica  SHBG  Androgênios livres Acne Hirsutismo Obesidade  adipócitos ANOVULAÇÃO Infertilidade Distúrbio Menstrual

DIAGNÓSTICO Anamnese: Irregularidade menstrual: oligoamenorréia até amenorréia Manifestações de hiperandrogenismo: hirsutismo, acne, pele oleosa, queda de cabelos, seborréia Obesidade Infertilidade Righetto Jr, G – UP - 2009

DIAGNÓSTICO Exame Físico: IMC = peso (Kg) / altura (m2) subpeso < 18 normal = 18 a 24 sobrepeso = 25 a 30 obesidade > 30 Righetto Jr, G – UP - 2009

Avaliar hirsutismo: Índice de Ferriman > 8 DIAGNÓSTICO Exame Físico: IMC = peso (Kg) / altura (m2) subpeso < 18 normal = 18 a 24 sobrepeso = 25 a 30 obesidade > 30 Avaliar hirsutismo: Índice de Ferriman > 8 Righetto Jr, G – UP - 2009

Avaliar hirsutismo: Índice de Ferriman > 8 DIAGNÓSTICO Exame Físico: IMC = peso (Kg) / altura (m2) subpeso < 18 normal = 18 a 24 sobrepeso = 25 a 30 obesidade > 30 Avaliar hirsutismo: Índice de Ferriman > 8 Outros sinais de hiperandrogenismo Acantose nigricans Righetto Jr, G – UP - 2009

DIAGNÓSTICO DOSAGENS HORMONAIS: FSH, LH e PRL Relação LH / FSH > 2 Righetto Jr, G – UP - 2009

DIAGNÓSTICO DOSAGENS HORMONAIS: FSH, PRL E LH TSH na presença de hiperprolactinemia 17 hidroxiprogesterona, DHEA-S Androstenediona e Testosterona na presença de sinais de hiperandrogenismo Righetto Jr, G – UP - 2009

Lipidograma - Colesterol total e frações, triglicerídeos DIAGNÓSTICO Lipidograma - Colesterol total e frações, triglicerídeos Ultra-som pélvico/transvaginal: para descartar massas pélvicas (ovários palpáveis ou pacientes obesas) Righetto Jr, G – UP - 2009

Avaliação da Resistência à Insulina  Parâmetros clínicos  Métodos simplificados (basais)  Teste de tolerância à glicose oral (GTT)  Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico Righetto Jr, G – UP - 2009

Avaliação da Resistência à Insulina  Parâmetros clínicos Acantose nigricans baixa sensibilidade alta especificidade Righetto Jr, G – UP - 2009

Avaliação da Resistência à Insulina  Métodos simplificados (basais) Índice basal glicemia/ insulinemia Índice QUICKI (calculado a partir das dosagens em jejum de glicose e insulina, sendo considerado o parâmetro previamente estabelecido de < 0,34 como indicativo de resistência insulínica) HOMA test Righetto Jr, G – UP - 2009

HOMA TEST (The Homeostasis Model Assessment) Estima a funcao das celulas Beta (%B) e a sensibilidade a insulina (%S) Righetto Jr, G – UP - 2009

Índice Glicemia / Insulinemia Santana et al, 2001; Azevedo et al, 2002 Análise de 112 mulheres com SOP no HCRP-USP Especificidade superior a 90 % Sensibilidade em torno de 50 a 60 % (maior em obesas) Prática: G / I alterado (resistência insulínica) G / I normal (realizar curva) G/I  RI < 4,5 I/G  RI > 0,19 Santana et al, 2001; Azevedo et al, 2002

( logGbasal + log Ibasal ) Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) QUICKI = 1 ( logGbasal + log Ibasal ) (RI < 0,34) Homeostasis model assessment HOMA = Gbasal x Ibasal 22,5 (RI > 4,0)

Avaliação da Resistência à Insulina  Teste de tolerância à glicose oral (GTT) Sobrecarga oral de glicose (75 g) Avaliação dos níveis de glicose e insulina período basal, 30, 60, 90 e 120 minutos Dificuldades: Técnicas: múltiplas coletas Custo: múltiplas dosagens Interpretação: diferentes metodologias / parâmetros estabelecidos em cada serviço Righetto Jr, G – UP - 2009

Avaliação da Resistência à Insulina  Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico Metodologia gold standard para avaliar a sensibilidade insulínica Tecnicamente complexo Impraticável na clínica

Adolescentes com Irregularidade Menstrual Grupo I (n = 23) - irregularidade menstrual Grupo II (n = 12) - ciclos menstruais regulares SOP foi diagnosticada em 70% das Adolescentes com Irregularidade Menstrual Fernandes AR, 2002

Grupo I - Adolescentes com irregularidade menstrual Grupo II - Adolescentes com ciclos menstruais regulares

ANOVULAÇÃO HIPERANDROGÊNICA TRATAMENTO ANOVULAÇÃO HIPERANDROGÊNICA Irregularidade menstrual: Anticoncepcional hormonal oral 20 ou 30 ug de etinilestradiol, associado ao acetato de ciproterona Progestágeno na segunda fase do ciclo acetato de medroxiprogesterona - 5 a 10 mg/dia por 10 a 12 dias

ANOVULAÇÃO HIPERANDROGÊNICA TRATAMENTO ANOVULAÇÃO HIPERANDROGÊNICA Hirsutismo: Espironolactona 100 mg/dia contínuo (manha ou no almoço) Acetato de ciproterona dose inicial de 12,5 mg/dia (1/4 cp) do 5 ao 14 cp do ACO, até atingir 50 mg/dia

ANOVULAÇÃO HIPERANDROGÊNICA TRATAMENTO ANOVULAÇÃO HIPERANDROGÊNICA Resistência à insulina: Metformina - dose de 850 mg/dia a 2,5 g/dia (cp. de 500 e 850 mg - de 12/12 a 8/8 h) seguimento é clínico: restabelecimento dos ciclos ovulatórios, melhora do hirsutismo e perda de peso Pode-se associar aos ACO ou anti-androgênios

Gravidez em Mulheres com SOP tratadas com Metformina 72 mulheres com SOP - receberam 1,5 a 2,5g de metformina/dia 84 fetos, 63 (75%) de nascidos vivos, 14 (17%) aborto e 7 gravidez em andamento.  Gestação anterior de 40 das 72 mulheres sem metformina: 100 gestações (100 fetos) nascidos vivos = 34 (34%) abortos do primeiro trimestre = 62 (62%)  Gestação dessas 40 mulheres com metformina: 46 gestações (47 fetos) nascidos vivos = 33 (70%) abortos no primeiro trimestre = 12 ( 26%) gravidez em andamento > 13 semanas = 2 (4%) Glueck et al. Hum. Reprod., 2002.

ANOVULAÇÃO HIPERANDROGÊNICA TRATAMENTO ANOVULAÇÃO HIPERANDROGÊNICA Pacientes obesas: perder peso Pacientes não obesas: dieta com restrição de carboidratos Atividade física

TRATAMENTO Desejo de gestação.... Indução de ovulação Tratamento cosméstico Controle do peso Controle do ciclo menstrual Righetto Jr, G – UP - 2009

Gerson Righetto Junior Ginecologia e Obstetrícia Universidade Positivo Hiperandrogenismo Gerson Righetto Junior Ginecologia e Obstetrícia Universidade Positivo

Hirsutismo Produção de androgênios Testosterona 30 % supra renais 50% conversão periférica Testosterona 30 % supra renais 20 % ovários Androstenodiona 50% ovários 50% supra renais e conversão periférica DHAS supra renais DHA 90% supra renais

Hirsutismo Produção de androgênios TESTOSTERONA DHT 1% livre 19% albumina 80% SHBG DIMINUIÇÃO: androgênios e insulina AUMENTO: estrogênios e hormônio tireoidiano 5 alfa-redutase insulina IGF-I

Hirsutismo - Etiologia Idiopático Genética / Racial Fisiológico: puberdade, gravidez, climatério Fatores ambientais Drogas Hiperprolactinemia Ansiedade / Stress Síndrome de Cushing Acromegalia Problemas genéticos mosaicos contendo Y

Hirsutismo - Etiologia Causas Ovarianas Benignas SOP Hiperplasia estromal Hipertecose Cistos teca-luteínicos Neoplasias Tumor das células de Sertoli-Leydig Ginandroblastomas, tumor de células germinativas, gonadoblastomas Tumor de células do estroma Luteoma da gravidez

Hirsutismo - Etiologia Causas Adrenais Síndrome de Cushing Hiperplasia adrenal congênita deficiência da 21-hidroxilase com perda de sal sem perda de sal deficiência da 11-hidroxilase deficiência da 3-OH-desidrogenase

Hiperplasia Adrenal Congênita Deficiência da 21-hidroxilase doença autossômica recessiva complexo HLA HLA-B47 (forma clássica) HLA-B14, DR1 (forma não-clássica) FORMA CLÁSSICA NÃO-CLÁSSICA FENÓTIPO VIRILIZAÇÃO PRÉ-NATAL VIRILIZAÇÃO PÓS-NATAL ASSINTOMÁTICO GENÓTIPO 21-OH GRAVE / GRAVE GRAVE / LEVE LEVE / LEVE

Hirsutismo - Diagnóstico Exame Físico PA Peso Estatura Sinais de masculinização Sinais de virilização Sinais da síndrome de Cushing Mamas Genitália externa Genitália interna Ferriman and Gallwey Anamnese Época de aparecimento Evolução Hepatopatias, nefropatias, tireoidopatias Galactorréia Doenças neurológicas Drogas Stress História familiar Desenvolvimento sexual História menstrual Tratamentos realizados

EXAMES COMPLEMENTARES Hirsutismo - Diagnóstico EXAMES COMPLEMENTARES Testosterona S-DHEA 17-hidroxiprogesterona Outros prolactina TSH cortisol estímulo com ACTH LH e FSH curva glicêmica e insulínica

Diagnóstico da Hiperplasia Adrenal de Instalação Tardia 17-OHP <180ng/dl >180ng/dl estímulo com ACTH anormal (>1200ng/dl) descarta hiperplasia adrenal por deficiência da 21-hidroxilase normal HAC Azziz & Zacur, 1989

Definição: Sinais de Virilização É o excesso de hormônios androgênios, ou uma maior ação desses, produzindo manifestações clínicas como: Hirsutismo – Excesso de pêlos androgenizados em áreas sexuais Acne Oleosidade cutânea Irregularidade menstrual – Amenorréia, oligomenorréia Infertilidade Hipertrofia de clitóris Alopécia androgênica Voz rouca Modificação do padrão de pêlos pubianos (padrão masculino) Sinais de Virilização

Hirsutismo Pêlos: Terminal Vellus Androgênios Espesso Finos Macios Não pigmentados Predominam por todo o corpo antes da puberdade Espesso Pigmentados Antes da puberdade no escalpe e sobrancelhas “É a presença na mulher de pêlos terminais em número aumentado na face, no tórax, no dorso, na parte inferior do abdome e na região interna das coxas.”

Unidade Pilo-Sebácea Testosterona Dehidrotestosterona (DHT) 5-Redutase 3-Glucoronídeo Androstenediol Androgênio ativo no folículo

Hirsutismo e Acne Pêlos escuros, encaracolados e espessos

Fontes de Androgênios Circulantes na Mulher Supra-Renais Ovários 50% Androstenediona 50% 50% 25% Testosterona 25% 20% DHEA 80% 5% SDHEA 95%

Condições que Afetam a Síntese de SHBG Aumentam Hipertireoidismo Gravidez Uso de estrogênio Cirrose hepática Diminuem Hipotireoidismo Uso de androgênio Uso de corticosteróide Obesidade Acromegalia

Causas de Aumento dos Androgênios e Hirsutismo Causas Ovarianas Síndrome dos ovários policísticos (75%) Hipertecose Tumores ovarianos produtores de androgênios Virilização da gravidez (luteoma) Causas Supra-Renal Hiperplasia adrenal congênita ou de início tardio (3%) Tumores adrenais produtores de androgênios Síndrome de Cushing

Causas de Aumento dos Androgênios e Hirsutismo Outras Causas Idiopático ou hirsutismo familiar (15%) Hiperprolactinemia (aumento de DHEA) Feminização testicular incompleta Estado pós-menopausa Iatrogênico: androgênios, ciclosporina, danazol, diazóxido, minoxidil, fenitoína

Considerações Diagnósticas Mulher com testosterona normal ou aumentada e S-DHEA aumentada, aponta para doença supra-renal. Testosterona aumentada e S-DHEA normal ou pouco aumentada, aponta para doença ovariana.

Hirsutismo - Tratamento Contraceptivo hormonal Acetato de Ciproterona Espironolactona Flutamida Finasteride Análogos do GnRH Glicocorticóides Cetoconazol Cimetidina Bromocriptina Metformina Troglitazona Redução do peso Medidas cosméticas Apoio psicológico

Tratamento Hirsutismo Azziz, Obstet Gynecol, 2003, review Tratamentos combinados são os melhores Espironolactona: 100 a 200 mg ( divida em duas tomadas) Ideal em associação com ACO Ciproterona : 50 mg/dia, em associação ao estrógeno – 5o ao 15o dia. Efeito colateral : ganho de peso Finasterida: 1mg/dia Flutamida: última opção. Não é muito utilizada. Medicação de alto custo e risco de hepatotoxicidade severa Todas estas medicações podem provocar intersexo num feto de sexo masculino