Genética e câncer

Fatos No mundo/ano 2012 14,1 milhões de casos novos de cânceres 8,2 milhões de mortes por câncer 80%  países em desenvolvimento, principalmente por causa da falta de conscientização, de conhecimento dos fatores de risco e dos programas de prevenção (rastreamento) e diagnóstico precoce

Fatos No mundo/ano 2030 21,4 milhões de casos novos de câncer 13,2 milhões de mortes por câncer Em consequência do crescimento e do envelhecimento da população, bem como da redução na mortalidade infantil e nas mortes por doenças infecciosas em países em desenvolvimento

Fatos O Brasil Vem apresentando mudanças em seu perfil demográfico, consequência do processo de urbanização populacional, da industrialização e dos avanços da ciência e da tecnologia A essas novas caraterísticas da sociedade brasileira, unem-se os novos estilos de vida e a exposição a fatores de risco próprios do mundo contemporâneo

Fatos No Brasil, ano 2014 576 mil casos novos de câncer (incluindo os casos de pele não melanoma) Sem considerar os casos de câncer de pele não melanoma, estimam-se 395 mil casos novos de câncer, 204 mil para o sexo masculino e 190 mil para sexo feminino. Mais comuns Próstata e pulmão nos homens Mama e colo do útero nas mulheres

Representação espacial das taxas brutas de incidência por 100 mil mulheres e por 100 mil homens, para o ano de 2014, segundo a Unidade da Federação, todas as neoplasias

Tipo de câncer No de casos novos Pele do tipo não melanoma 182 mil Próstata 69 mil Mama feminina 57 mil Cólon e reto 33 mil Pulmão 27 mil Estômago 20 mil Colo do útero 15 mil

Revisando - patologia Neoplasia Oncologia Neo = novo Plasia = formação, crescimento Oncologia Oncos = tumor Logia = estudo dos tumores (neoplasias) Tumor equivale a neoplasia Câncer é o termo utilizados para os tumores malignos

Revisando – patologia e citologia G2/M – Ponte de Controle ao DNA danificado ou não duplicado G1/S – Ponte de Controle ao DNA

Revisando – patologia e citologia Ciclinas – variam de concentrações de maneira cíclica durante o ciclo celular – função ativar as Cdk Cdk – quinases dependentes de ciclinas → são ativadas após fosforilação pelas ciclinas → conduzem o ciclo celular pela fosforilação de proteínas alvo para progressão das células no ciclo celular

Revisando – patologia Neoplasma É uma massa anormal de tecido, cujo crescimento ultrapassa o crescimento de um tecido normal, não é coordenado e persiste após a interrupção dos estímulos que deram origem à mudança. Pode ser benigno ou maligno Célula em divisão normal

Câncer Câncer é uma consequência fenotípica importante da mutação genética É uma doença multifatorial, provocada pelo acúmulo de mutações genéticas em células normais e caracterizado por um conjunto de manifestações patológicas, tais como: perda de controle da regulação do ciclo celular resistência à apoptose ganho da capacidade de metastatizar e angiogênese

Acúmulo de mutações genéticas em uma célula normal Algumas mutações alteram a atividade de um gene, outras mutações eliminam a atividade genética

Perda de controle da regulação do ciclo celular Como a p53 bloqueia o ciclo celular

Controle do Ciclo Celular Proteínas Inibidoras de Cdk Se algum estágio do ciclo celular for retardado, o sistema controle atrasa a ativação do estágio seguinte → ação de proteínas que podem parar o ciclo celular nos pontos de checagem → inibidores de Cdk bloqueiam a montagem ou atividade dos complexos de Ciclina-Cdk famílias Cip/Kip: p21, p27 e p57 e famílias INK4/ARF: p16 e p14 Ponto de checagem G1: regulado pela proteína p53 → estimula a transcrição de um gene responsável por uma proteína inibidora de Cdk → p21 → liga-se ao complexo ciclina-Cdk de fase S → bloqueando sua ação

...resistência à apoptose Esquema geral para mecanismos de oncogênese pela ativação de proto-oncogene, mutação ou perda de genes supressores tumorais, ativação de genes anti-apoptóticos ou perda de genes pró-apoptóticos. Genes gatekeepers – supressores tumorais regulam a função dos proto-oncogenes; genes caretakes – atuam indiretamente mantendo a integridade e corrigindo as mutações durante a replicação do DNA e a divisão celular

Invasão ..., ganho da capacidade de invadir tecidos adjacentes e de sofrer metástases (colonização) para tecidos distantes

Tumores malignos  Infiltração, invasão, destruição de tecidos adjacentes, e formação de metástases

..., angiogênese

Diferenciação celular normal Alterações das propriedades físicas e funcionais da célula à medida que proliferam, no embrião, para formar as diferentes estruturas corporais Resulta da expressão diferencial de genes que ocorre no desenvolvimento dos seres multicelulares

Diferenciação celular  anaplasia Diferenciação se refere à extensão com que as células neoplásicas lembram células normais comparáveis tanto na morfologia quanto na função A falta de diferenciação chama-se anaplasia

Base genética do câncer Independe do câncer ocorrer esporadicamente em uma pessoa ou em várias pessoas de uma família, como uma característica hereditária, o câncer é uma doença genética Diferentes genes foram implicados em iniciar o processo do câncer Genes que codificam Proteínas das vias de sinalização para proliferação celular Proteínas reguladoras do ciclo mitótico Proteínas componentes da maquinaria da morte celular programada Proteínas responsáveis pela detecção e pelo reparo de mutações

Base genética do câncer Genes supressores de tumor, genes de reparo de DNA, genes da apoptose, “guardiões da célula” são genes cuja ação tendem manter as células dentro dos limites fisiológicos de crescimento e diferenciação Proto-oncogenes são genes que em seu estado natural comandam a divisão celular de forma ordenada, e são responsáveis pelo controle normal do ciclo celular. Quando sofre mutações, rearranjos, translocações ou outras alterações passam a ser um oncogenes

CRESCIMENTO E PROLIFERAÇÃO Célula normal CRESCIMENTO E PROLIFERAÇÃO CELULAR NORMAIS GENES DE SUPRESSÃO TUMORAL PROTO-ONCOGENES CRESCIMENTO E PROLIFERAÇÃO CELULAR NORMAIS inibem eventos que direcionam para câncer RB1 TP53 promovem proliferação celular, induzem o ciclo celular ou inibem a via apoptótica

TRANSFORMAÇÃO MALIGNA Transformação maligna por perda da atividade de gene de supressão tumoral MUTAÇÂO GENES DE SUPRESSÃO TUMORAL PROTO-ONCOGENES CRESCIMENTO E PROLIFERAÇÃO CELULAR TRANSFORMAÇÃO MALIGNA Mutações recessivas de perda da função RB1, TP53

Transformação maligna por ativação de oncogênes GENES DE SUPRESSÃO TUMORAL PROTO-ONCOGENES ONCOGENE CRESCIMENTO E PROLIFERAÇÃO CELULAR TRANSFORMAÇÃO MALIGNA Mutações dominantes de ganho da função HER2/neu; RAS - produto proteico expresso por um oncogene é chamado de oncoproteína Mutações nos genes supressores de tumor e nos oncogenes provocam proliferação descontrolada e excessiva ou sobrevida de células mutadas

Genética e Câncer Mutações ativadoras de ganho de função de um alelo de um pro- oncogene Perda da função de ambos os alelos ou mutação negativa de um alelo de um gene supressor de tumor Translocações cromossômicas que causam má expressão de genes ou criam genes quiméricos que codificam proteínas que ganham novas propriedades funcionais

Genética do Câncer Genes Supressores de Tumor

Genética do Câncer Doença Viral v-onc c-onc Local Função Sarcoma simiesco v-sis PDGFB 22q13.1 Subunidade do fator de crescimento B, derivado de plaqueta Eritroleucemia de galinha v-erb-b EGFR 7p13-q22 Receptor de fator de crescimento epidérmico Sarcoma felino de McDonough v-fms CSF1R 5q33 Receptor do fator estimulante de colônias de macrófagos Sarcoma de rato de Harvey v-ras HRAS1 11p15 Componente do sinal de transdução da proteína G Leucemia de camundongo de Abelson v-abl ABL 9q34.1 Tirosino quinase de proteínas Sarcoma avícola 17 v-jun JUN 1p32-p31 Fator de transcrição AP-1 Mielocitomatose avícola v-myc MYC 8q24.1 Proteína ligante de DNA Osteosarcoma de camundongo v-fos FOS 14q24.3-q31 Fator de transcrição ligante ao DNA Proto-oncogenes são versões não mutantes dos oncogenes Oncogenes são versões mutantes de genes normais

Agentes mutagênicos Físicos  radiações ionizantes (raios X, radiações alfa, beta e gama), radiação ultravioleta, temperatura Químicos  colchicina, gás mostarda, talidomida, alcatrão, benzeno etc Biológicos  vírus (oncovírus), bactérias e alguns protozoários (toxoplasmas)