O efeito da aplicação da hipotermia terapêutica no balanço de fluidos e na incidência de hiponatremia em recém-nascidos com moderada ou grave encefalopatia hipóxico-isquêmica Acta Paediatr. 2013 Jul 23. Apresentação: Leandro Pádua, Ricardo Freire Coordenação: Paulo R. Margotto/Márcia Pimentel de Castro www.paulomargotto.com.br Brasília, 12 de outubro de 2013

INTRODUÇÃO Benefícios significativos da hipotermia terapêutica em recém- nascidos (RN) com encefalopatia hipóxico-isquêmica foram demonstrados em 6 ensaios clínicos randomizados 1-6 e em uma metanálise7, justificando a adoção dessa terapêutica em vários Centros. Contudo, novas terapêuticas aplicadas fora de um contexto de ensaios clínicos bem controlados são um problema complexo. Diferenças no manejo dessas novas terapêuticas Efeitos inesperados não observados durante os estudos Prejuízo na avaliação da eficácia dessas novas intervenções ou terapêuticas

INTRODUÇÃO Restrição de fluidos é importante para prevenir edema cerebral grave e distúrbios metabólicos em RN com asfixia8,9 (ainda faltam evidências científicas para refutar ou apoiar esta prática10,11). Recém-nascidos com asfixia usualmente necessitam da administração de medicamentos e transfusões, além de cursarem com diminuição das perdas líquidas pela urina12,13 e pelo sistema respiratório (ventilação mecânica). A hipotermia terapêutica também contribui para redução da perda de líquido pelo RN – promove vasoconstricção reduzindo perdas insensíveis pela pele.

INTRODUÇÃO Ensaios clínicos sobre hipotermia terapêutica não abordaram satisfatoriamente o balanço hídrico e a incidência de hiponatremia nessa população. Por esse motivo, levantou-se a hipótese de que: A implementação da hipotermia terapêutica sem uma diretriz clara acerca da administração de fluidos e sódio pode levar a retenção hídrica e uma maior incidência de hiponatremia. Para testar a hipótese, foi realizado uma análise retrospectiva com o objetivo de avaliar as diferenças no balanço de fluidos e incidência de hiponatremia em RN com encefalopatia hipóxico-isquêmica do 1º ao 4º dia de vida, antes e depois da aplicação da hipotermia terapêutica.

PACIENTES E MÉTODOS Análise de prontuários de pacientes admitidos na UTI Neonatal do Montreal Children’s Hospital no período de Abril de 2006 até Setembro de 2010. Seleção: diagnóstico de admissão – encefalopatia hipóxico-isquêmica, asfixia perinatal, encefalopatia neonatal, hipotermia terapêutica, convulsões. Critérios de inclusão: RN admitidos nas primeiras 24hs de vida Admitidos de fora do hospital IG >= 36 sem PN >= 1800g Critérios fisiológicos e neurológicos (pH≤7,0 ou déficit de bases ≥16mEq/L em sangue umbilical ou com ≤1 hora de vida, Apgar de 10 min ≤5,ou ventilação assistida no mínimo por 10 minutos após o nascimento. O escore de Sarnat2 foi usado para avaliar o estado neurológico (somente encefalopatia hipóxico-isquêmica moderada a severa foram incluídos). Se o pH fosse entre 7,01- 7,15, déficit de bases entre 10 e 15,9mEq/L ou gases sanguíneos nãos disponíveis, critérios adicionais foram necessários, como a presença de um evento agudo perinatal ( desacelerações, prolapso de cordão, ruptura uterina, trauma materno, hemorragia ou parada cardiorrespiratória)

PACIENTES E MÉTODOS Critérios de exclusão: Anormalidades congênitas RN que receberam hipotermia terapêutica incompleta RN que morreram no período observado RN que receberam cuidados paliativos no período obervado Coleta de dados e definições: Dados dos RN e dados maternos Infusão de fluidos e de sódio, peso diário, débito urinário e níveis de sódio foram observados no período do 1º ao 4º dia de vida Um ‘dia’ foi definido como o período começando e terminando às 0hs.

PACIENTES E MÉTODOS Análise dos dados: Cálculo da infusão de sódio e de fluidos totais através da nutrição parenteral total (NPT), soluções salinas ou colóides, transfusões, infusão de bicarbonato, nutrição enteral, fluidos das medicações ou monitorização arterial Balanço hídrico foi avaliado pelo cálculo da diferença de peso na admissão e no 4º dia de vida Incidência de hiponatremia – qualquer dosagem de sódio < 130 mEq/L Resultados: Primários – diferenças no balanço de fluidos e incidência de hiponatremia após implementação de hipotermia terapêutica Secundários – diferenças no total de fluidos e sódio infundidos, função renal, pressão sanguínea e modos de nutrição nos pacientes antes e após a implementação da hipotermia terapêutica

PACIENTES E MÉTODOS 5. Análise Estatística As variáveis contínuas foram expressas como média e desvio padrão ou mediana com intervalos interquartis e as variáveis categóricas foram expressas como contagens e percentuais. O teste quiquadrado ou Fisher foram usados para variáveis categóricas e o teste–t foi usado para variáveis contínuas. Significância: p<0,05. O software usado: Stata SE 10,0 (Stata, College Satastion, TX, USA)

RESULTADOS Foram incluídos 146 RN:49 pré-hipotermia e 97 pós-hipotermia. Após critérios de exclusão: -29 RN pré-hipotermia -38 RN pós-hipotermia

RESULTADOS Após a implementação da hipotermia terapêutica, os pacientes foram Admitidos na UTI Neonatal com 3,9±1,1 h vs 6,0±2,8 hs-p<0,05)

RESULTADOS Observamos no grupo pós-hipotermia Aumento significativo do peso (140 versus 10g p<0,001) Post-TH Pre-TH

RESULTADOS Os níveis de sódio no post-TH foram menor Do que no grupo pre-TH (130,9 x 133,4 P=0,008 Fig 3D. A oferta de sódio aumentou significativamente após a implementação Da hipotermia (Fig 3C)

RESULTADOS A incidência de hiponatremia aumentou 48 para 76%-p=0,02)-Tabela 3

RESULTADOS Após a implementação da hipotermia, o início da dieta enteral (ENTERAL FEEDING) foi significativamente atrasada

RESULTADOS Níveis séricos de creatinina foram maiores no grupo pré-hipotermia; A pressão arterial foi maior no grupo pós-hipotermia terapêutica (75 para 78mmHg) e a pressão arterial média passou de 58 Para 62mmHg

DISCUSSÃO Apesar de não haver diferenças nos fluidos e eletrólitos à admissão/saída durante os períodos pré-TH e pós-TH, mudança significativa no equilíbrio hídrico e na incidência de hiponatremia foram observadas após a implementação da hipotermia (resfriamento total do corpo). Reposição volêmica para expandir o volume intravascular e manter a perfusão tecidual é um conceito básico em cuidados intensivos. No entanto, uma consequência importante é o risco de desenvolver o sobrecarga hídrica. Para o RN asfixiado esta é uma preocupação Lembrando que RN asfixiado tem maior risco de lesão renal aguda12,14 (incidência de 70% em RN portadores de encefalopatia hipóxico-isquêmica1-6) ou síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético13. Além da diminuição da perda hídrica urinária, estes RN são frequentemente intubados e ventiladoas durante os primeiros dias de vida, que significantemente diminui a perda hídrica respiratória Por estas razões,a recomendação da ingesta hídrica diária para estes RN está entre 40-50mL/kg/dia9, uma recomendação que não tem sido mudada com a introdução da hipotermia terapêutica como cuidado padrão No entanto, neste estudo foi usado ingesta hídrica elevada, embora igual em ambos os grupos (86,1 versos 86,1ml/kg/dia)

DISCUSSÃO Durante hipotermia de corpo inteiro (whole body hypothermia), há estímulo (independente da integridade do sistema nervoso central) que leva a pele a produzir forte vasoconstrição (esta vasoconstricção depende da ativação local de nervos adrenérgicos), o que pode diminuir o fluxo sanguíneo cutâneo, levando a um decréscimo da perda hídrica transcutânea  retenção hídrica. Assim que o resfriamento prossegue há uma inibição do sistema óxido nítrico16. A habilidade da pele para vasoconstrição em resposta ao estímulo frio está presente nos RN saudáveis dentro das primeiras horas de vida17. Estudos em leitões severamente asfixiados18 ou ratos decorticados19 mostraram que são capazes de produzirem significante resposta termogênica quando a pele é exposta ao frio durante os primeiros dias de vida. Assim, é plausível que a hipotermia terapêutica induz vasoconstricção da pele nos RN com síndrome hipóxico-isquêmica. Se não controlarmos a entrada e saída de flúidos e eletrólitos constantemente, significante retenção hídrica pode ocorrer, que foi o que ocorreu nos pacientes do presente estudo após a implementação da hipotermia terapêutica.

DISCUSSÃO O papel de um balanço positivo de flúido nos resultados de pacientes pediátricos críticos e adultos com insuficiência rena por múltiplas etiologias tem sido investigado21. Um balanço hídrico médio diário negativo foi associado de forma independente a uma diminuição do risco de morte em 90 dias (OR 0,318, IC 95% 0,24-0,43, p <0,0001) e com aumento do tempo de sobrevivência (p <0,0001), bem como como diminuição hospitalização em terapia intensiva após correção para múltiplas variáveis de confusão21. Essa associação nunca foi estudada em RN asfixiados, sendo que a pequena amostra deste trabalho impediu a análise destes resultados nesta população.

DISCUSSÃO Ensaios recentemente publicados sobre a utilização de hipotermia terapêutica relataram a incidência de hiponatremia como resultado secundário, havendo uma tendência a maior incidência no grupo resfriado1,5. Em dois estudos1,5, a incidência de hiponatremia (Na+ < 130mEq / L) foi de 33 e 39% nos controles, em comparação com os 48% observados neste estudo no grupo pré-HT, o que pode estar relacionado a maior administração hídrica utilizada no presente estudo (em torno de 86mL/kg), que pode ter resultado em retenção hídrica evidenciada pelo ganho ponderal, aumento da pressão arterial sistólica e pressão arterial média. A maior retenção hídrica observada no presente estudo provavelmente é secundária à diminuição da perda hídrica em consequência à vasoconstricção da pele pela hipotermia e não devido a deficiente função renal, uma vez que os níveis de creatinina foram menores no grupo pós- hipotermia A hiponatremia tem sido associada com significante morbidade e mortalidade em diferentes populações e cenários clínicos22. Os efeitos da hiponatremia na morte ou desabilidade na síndrome hipóxico-isquêmica não são claros e necessita de mais investigação

LIMITAÇÕES E CONCLUSÕES Resultados podem ter sido influenciados por mudanças em aspectos da prática clínica, especialmente sobre a avaliação neurológica dessas crianças. (análise retrospectiva oir vários anos, 2008-2010) Os resultados são limitados a uma experiência do centro e não podem ser generalizados. Medidas diretas da perda hídrica transcutânea não foram realizadas, portanto, não foi possível chegar a uma conclusão definitiva sobre taxas de evaporação. No entanto, este estudo mostrou uma mudança significativa no equilíbrio de fluidos e um aumento na incidência de hiponatremia depois implementação da hipotermia terapêutica, que não foi relatado em outros ensaios clínicos randomizados. Há uma necessidade de guidelines para o manuseio de flúidos e eletrólitos nos RN submetidos á hipotermia terapêutica Torna-se necessária a realização de ensaios que investiguem se o balanço negativo de flúido afeta a morte e/ou a desabilidade nestes recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica submetidos à hipotermia terapêutica

.A utilização de hipotermia terapêutica (HT) do corpo inteiro pode induzir vasoconstrição cutânea diminuindo a perda insensível de água com a retenção de líquidos e posterior hiponatremia dilucional . Após a implementação do programa de TH, detectamos maior ganho de peso, níveis baixos de sódio sérico e maior incidência de hiponatremia em crianças com moderada a severa encefalopatia hipóxico-isquêmica . Diretrizes para fluidos e eletrólitos devem ser utilizadas nesta população específica Notas chaves

(Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3ª Edição, Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também!Estudando juntos! Asfixia perinatal Autor(es): Carlos A. M. Zaconeta, Fabiano Cunha Gonçalves, Paulo R. Margotto        (Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3ª Edição, ESCS, 2013 A hipotermia apresenta complicações como hipotensão arterial, bradicardia severa, obstrução da cânula traqueal por secreções secas e trombocitopenia Vários ensaios multicêntricos controlados sobre hipotermia induzida (33,5°C a 34,5°C) em recém-nascidos, com idade gestacional ≥ 36 semanas, apresentando encefalopatia hipóxico-isquêmica de leve a moderada, demonstraram que os RN resfriados tiveram mortalidade significativamente mais baixa e menor deficiência no desenvolvimento neurológico no acompanhamento de 18 meses.

Hipotermia Terapêutica-Evidências Recentes (7o Simpósio Internacional do Rio de Janeiro, 24-26 de junho de 2010) Autor(es): Seetha Shankaran (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto        A duração da janela terapêutica é o limite de tempo em que a intervenção terapêutica pode ser eficaz. Se olharmos diferentes cortes do cérebro, como o córtex parassagital, o lobo temporal estriato, os núcleos profundos, o hipocampo, vamos observar que o resfriamento neste modelo animal (feto de carneiro) após convulsão (8,5 horas) vamos observar grande quantidade de lesão que ocorre em todo o cérebro; se o resfriamento começa mais precocemente, a lesão cerebral é menor em todo o cérebro. Se esperar 5.5 horas, reduzimos em 50% a proteção com perda neuronal aparente em todo cérebro. (Cerebral hypothermia is not neuroprotective when started after postischemic seizures in fetal sheep. Gunn AJ, Bennet L, Gunning MI, Gluckman PD, Gunn TR.Pediatr Res. 1999 Sep;46(3):274-80)

Every 36-h gentamicin dosing in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy receiving hypothermia. Frymoyer A, Lee S, Bonifacio SL, Meng L, Lucas SS, Guglielmo BJ, Sun Y, Verotta D. J Perinatol. 2013 Oct;33(10):778-82 Artigo Integral Os autores analisaram o impacto de uma mudança na dose empírica de gentamicina (5mg/kg cada 24 horas (29 recém-nascidos)) ou cada 36 horas (23 recém-nascidos) para a concentração alvo de gentamicina (<2mgl-1) nos recém-nascidos (RN) com encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) submetidos á hipotermia terapêutica

Os neonatos com elevada concentração de gentamicina (>2mgl-1), ao receber a gentamicina a cada 36 horas, a concentração sérica diminuiu de 38 para 4% (p<0,007). A concentração média mínima de gentamicina foi de 2,0 ± 0,8 mgl- 1durante o período a cada 24 hs e 0,9 ± 0,4 mg l durante o período da cada 36 horas (p<0,001). Assim, a estratégia de espaçar a administração da gentamicina (5mg/kg) a cada 24 h para cada 36h nestes RN com EHI recebendo hipotermia terapêutica se consegue melhor o alvo de concentração sérica de gentamicina (<2mgl-1).

O uso de dose de 5mg/kg gentamicina nestes RN a cada 36 horas, em 90% dos neonatos se consegue uma concentração mínima <2mgl-1)

O clearance de gentamicina foi reduzido nos neonatos com EHI recebendo hipotermia e o peso ao nascer e a creatinina sérica foram significantes preditores do clearance de gentamicina. A gentamicina é eliminada pela filtração glomerular e o clearance da gentamicina foi menor nos neonatos com reduzida função renal como medida pela creatinina sérica no 2º dia de vida (figuras do eslide anterior) No entanto, a relação entre creatinina sérica e clearance de creatinina tem sido inconsistente nos neonatos (provavelmente devido a confusão do nível sérico de creatinina nas primeiras 24-48 horas de vida-influência renal materna). Estudos em animais tem mostrado diminuição do clearance de creatinina em severa hipotermia (29oC), MAS NÃO EM MODERADA(35oc) A HPOTERMIA AGORA É O PADRÃO DE TRATAMENTO DE RN COM EHI MODERADA A GRAVE E SÃO NECESSÁRIOS MAIS ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS DAS DROGAS NESTA SITUAÇÃO

Dosagem de drogas durante a hipotermia: ajustar ou não ajustar, eis a questão Drug Dosing During Hypothermia: To Adjust, or Not to Adjust, That is the Question Poloyac SM, Empey PE. Pediatr Crit Care Med. 2013 Feb;14(2):228-9 Realizado por Paulo R. Margotto Estudos pré-clínicos demonstraram que a hipotermia terapêutica a 33 ° C geralmente reduz o metabolismo hepático da droga e aumenta as concentrações plasmáticas de diversos medicamentos. O caminho mais extensivamente estudado tem sido as enzimas do citocromo P450 (CYP), que têm em geral atividade reduzida em condições de refrigeração (3-5). Mais recentemente os estudos sugerem que tais reduções na atividade da CYP são isoformas específicas e assim deveria ser avaliada para drogas de forma individual, com maior efeito potencial adverso (6). Vários estudos recentes têm relatado concentrações plasmáticas elevadas de morfina(7) e fenitoína (8) em recém-nascidos e as concentrações elevadas de midazolam (9, 10), vecurônio (11) e fenitoína (12) em adultos recebendo hipotermia terapêutica, no entanto, faltam especificações a respeito de recomendações de dose.

Shellhaas et al avaliaram as concentrações de fenobarbital numa coorte retrospectivo de 20 RN com síndrome hipóxico-iesquêmica sob hipotermia e 19 sob normotermia. O objetivo deste estudo foi determinar se a hipotermia terapêutica explica uma parte significativa da variância na farmacocinética do fenobarbital. O fenobarbital é eliminado via várias rotas que incluem CYP2C, glucuronidação e vias diretas de excreção renal. Os autores observaram que o peso ao nascer e idade foram co-variáveis ​​significativas no clearance do fenobarbital, enquanto o grupo sob hipotermia não houve influência na farmacocinética do fenobarbital

Estes resultados contrastam com os de Filippi et al (14), que relataram que a concentração plasmática do fenobarbital e meia- vida foram elevados em 19 recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica em comparação com os valores de controle histórico. No entanto, estes achados são consistentes com um estudo pré- clínico demonstrando alterações em isoformas específicas no metabolismo CYP que demonstraram maior efeitos da hipotermia sobre CYP2E1 e CYP3A com pouco efeito no metabolismo CYP2C no modelo de parada cardíaca rato (6).

Assim: À medida que avançamos, modelo farmacocinético baseado em população deve ser incorporado a futuros estudos pediátricos e os estudos deveriam focar em grandes coortes avaliadas durante longo período após o resfriamento. Tais abordagens irão permitir a definitiva identificação de fármacos com disposição alterada e irão permitir a criação de algoritmos de dosagem específica para otimizar o tratamento medicamentoso em pacientes que recebem hipotermia terapêutica.

Mild hypothermia alters midazolam pharmacokinetics in normal healthy volunteers. Hostler D, Zhou J, Tortorici MA, Bies RR, Rittenberger JC, Empey PE, Kochanek PM, Callaway CW, Poloyac SM. Drug Metab Dispos. 2010 May;38(5):781-8. Artigo Integral! O grau de resfriamento tem mostrado alterar a concentração e a resposta de várias medicações, como fenobarbital, vecurônio, fenitoína, propofol, fentanil e morfina. Experiências em modelos animais tem implicado reduzido metabolismo hepático como o mecanismo do aumento dos níveis destas drogas durante o resfriamento. Medicamentos comumentemente utilizados nos pacientes críticos (benzodiazepínicos, anticonvulsivantes, opióides) são, na maioria das vezes, metabolizados através do sistema citocromo P450, especificamente a isoforma CYP3A4/5, UMA ENZIMA FORTEMENTE DEPENDENTE DA TEMPERATURA. O objetivo primário deste estudo foi avaliar o efeito da temperatura em humanos saudáveis na redução da atividade da CYP3A4/5 pela determinação das alterações no metabolismo do midazolam

Os autores relataram que o clearance do midazolam foi significativamente reduzido com a diminuição da temperatura corporal (diminuiu em 11,1% para cada grau de queda da temperatura central a partir de 36.5°C)

Também tem sido evidenciado aumento dos níveis de fentanil (que também depende da CYP3A4/5 para o metabolismo) com o resfriamento. Portanto, até que se tenha guidelines específicos, é necessário que se tenha vigilância com a monitorização das drogas nos pacientes recebendo hipotermia terapêutica

Discussão Clínica: Dr. Guilherme Sant´Anna (Canadá) Recém-nascido (RN) com encefalopatia hipóxico-isquêmica grave sob hipotermia terapêutica onde se recomenda a restrição hídrica (60-70ml/kg), segue após 6 h de vida sem diurese e necessitando de expansão; Qual é a melhor estratégia? Droga vasoativa? Qual delas é a melhor opção entre as possibilidades (dobutamina? Dobutamina+ adrenalina?) RN segue com baixa diurese e baixa pressão arterial. Expansão ou diurético? Este RN já recebeu 3 expansões, dobutamina+ adrenalina e agora segue edemaciado.  

Em resposta, o nosso colega fez as seguintes observações: “RN asfixiado grave - nos usamos 40-50ml/kg/dia de manutenção (já tive caso que usei 30ml/kg).  Com 6 h de vida sem diurese é normal, muitos RN normais demoram até 24 h para passar a primeira urina. Se houver hipotensão nos fazemos expansão com soro fisiológico somente 1x. Esses RN asfíxicos normalmente não precisam de flúidos, não existe perda de fluidos - a hipotensão é normalmente secundaria a problemas com a “bomba”  cardíaca. Vocês  precisam de Ecocardiografia. Nós fazemos dobutamina, ou epinefrina em doses baixas (0,05µg/kg/minuto em infusão continua). 

No primeiro dia de vida baixa diurese não tem muito valor No primeiro dia de vida baixa diurese não tem muito valor. Se continuar com baixa pressão arterial  o eco é importantíssimo!  Vocês precisam de um cardiologista para ajudar. Não esquece que pode ser que vocês precisem usar esteróides. Tivemos um caso que ao fazer o eco, o cardiologista viu uma hemorragia da suprarrenal - insuficiência adrenal. Fizemos esteróides e o RN melhorou. Este RN já recebeu 3 expansões, dobutamina+ adrenalina e agora segue edemaciado.  Pois é, depois de 3 expansões + 70 ml/kg o RN vai ficar edemaciado, pois o balanço hídrico é positivo. Vocês já olharam a bexiga com o ultrassom? O RN esta com cateter vesical? Sedação? Alguns desses RN ficam hipotensos, pois tem sobrecarga de volume. Vocês devem baixar a taxa hídrica para 40ml/kg. Restrição hídrica é o tratamento de escolha. Como estão os eletrólitos?” (Na+:126mEq/L!)

OBRIGADO! Dr. Paulo R. Margotto e Doutorandos Ricardo F.Silva, Luis F.A. Reis Leandro S. Pádua