VALIDAÇÃO, INTEGRIDADE E MONITORAMENTO DAS DOENÇAS      NIGEL PANETH Tradução da 7ª parte do curso de EPIDEMIOLOGIA I do Dr. Nigel Paneth, feita por Maria Rita Barros Justino, Farmacêutica Bioquímica, pós-graduada em Imunopatologia pela Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro Did you see the first lecture of the course? Você assistiu à primeira aula do curso?

MEDIDAS DE INTEGRIDADE TERMINOLOGIA INTEGRIDADE é análoga à precisão. VALIDAÇÃO é análoga à segurança da exatidão. INTEGRIDADE é como um observador classifica melhor o mesmo indivíduo sob diferentes circunstâncias. VALIDAÇÃO é como uma prova reproduz melhor um resultado comparado à outra prova de maior segurança conhecida.

INTEGRIDADE E VALIDAÇÃO   INTEGRIDADE inclui: avaliações feitas pelo mesmo observador em diferentes períodos de tempo – INTEGRIDADE INTRAOBSERVADOR. avaliações feitas por observadores diferentes ao mesmo tempo – INTEGRIDADE INTEROBSERVADOR. INTEGRIDADE presume que todas as provas e observadores sejam iguais. VALIDAÇÃO presume que haja um padrão de ouro com o qual a prova e o observador serão comparados.

AVALIANDO INTEGRIDADE   Como avaliamos a integridade? Uma maneira é observar simplesmente a percentagem de concordância. - Percentagem de concordância é a proporção de todos os diagnósticos classificados da mesma maneira por dois observadores.

EXEMPLO   São dadas a dois médicos 100 radiografias para analisar independentemente, e lhes é perguntado se há a presença de pneumonia ou não. Quando ambos os seus diagnósticos são comparados, encontramos que 95% dos diagnósticos são os mesmos.

Há integridade nos diagnósticos? A percentagem de concordância é suficiente para indicar integridade?   95% de concordância entre os dois médicos e a ausência ou presença da doença em uma amostra de 100 pacientes sempre indica boa concordância? Você se sentiria tranqüilo se seu hospital fizesse um constante trabalho de leitura de Raios X do tórax, e se elas apresentassem 95% de integridade?

COMPARE AS DUAS TABELAS ABAIXO: TABELA 1 TABELA 2 MD 1 SIM NÃO MD2 1 3 2 94 MD 1 SIM NÃO MD2 43 3 2 52 Em ambos os exemplos, os médicos concordaram em 95% de vezes. Os dois médicos são igualmente íntegros nas duas tabelas?

QUAL A DIFERENÇA ESSENCIAL ENTRE AS DUAS TABELAS?   O problema surge da facilidade de concordância em eventos comuns (Ex: não existindo pneumonia na primeira tabela). Uma medida de concordância deverá levar em consideração a “facilidade” de concordância devida somente ao acaso.

USO DE KAPPA PARA AVALIAR INTEGRIDADE   KAPPA é um teste de concordância INTER e INTRA-observadores (ou integridade) amplamente utilizado, que corrige por concordância o acaso.

KAPPA VARIA DE +1 à -1   +1 significa que os dois observadores concordaram perfeitamente. Eles classificaram a todos exatamente da mesma forma. 0 significa que não existe nenhuma relação entre as classificações dos dois observadores, acima da concordância de acasos que seriam esperadas. -1 significa que os dois observadores classificaram exatamente o oposto. Se um observador diz SIM, o outro sempre diz NÃO.

GUIA PARA USO DE KAPPA EM EPIDEMIOLOGIA E EM MEDICINA: KAPPA  0,80 é considerado excelente. KAPPA 0,60 – 0,80 é considerado bom. KAPPA 0,40 – 0,60 é considerado regular. KAPPA  0,40 é considerado ruim

PRIMEIRA MANEIRA DE CALCULAR KAPPA: Calcule a concordância observada (células nas quais os observadores concordaram/totais de células). Em ambas as TABELAS 1 e 2 são de 95%. Calcule a concordância esperada (acaso de concordância) baseada nas marginais totais.

OS TOTAIS MARGINAIS DA TABELA 1 SÃO: OBSERVADOS MD1 SIM NÃO   MD2 1 3 4 2 94 96 97 100

Como calculamos o N esperado por acasos (azar) em cada célula? OBSERVADOS MD1 SIM NÃO   MD2 1 3 4 2 94 96 97 100 Como calculamos o N esperado por acasos (azar) em cada célula? Supondo que cada célula reflete as distribuições marginais, ex: as proporções das respostas SIM e NÃO deverão ser as mesmas dentro de uma tabela de quatro células como os totais marginais. ESPERADOS MD1 SIM NÃO   MD2 4 96 3 97 100

MD1 ESPERADOS SIM NÃO MD2 4 93,12 96 3 97 100 Para chegar a isso, encontramos a proporção das respostas em cada coluna (3% e 97%, SIM e NÃO respectivamente, para MD1) ou na coluna (4% e 96%, SIM e NÃO respectivamente, para MD2) dos totais marginais, e aplicamos uma das duas proporções no outro total marginal. Ex: 96% dos totais das colunas na categoria “NÃO”. Portanto, 96% de NÃO por acasos de MD1, deveriam também, estar na coluna de NÃO. 96% de 97 são 93,12. ESPERADOS MD1 SIM NÃO   MD2 4 93,12 96 3 97 100

0,12 3,88 2,88 MD1 SIM NÃO MD2 4 93,12 96 3 97 100 ESPERADOS Por subtração, todas as outras células serão preenchidas automaticamente, e cada distribuição de células SIM/NÃO refletirá a distribuição marginal. Qualquer célula poderá ser usada para fazer o cálculo, uma vez que, se cada célula é especificada numa tabela 2X2 com distribuições marginais fixadas, todas as outras células também, serão especificadas. ESPERADOS MD1 SIM NÃO   MD2 0,12 3,88 4 2,88 93,12 96 3 97 100

Agora você pode ver que somente por operação de acaso, 93,24 das 100 observações deveriam ser concordantes para os dois observadores (93,12 + 0,12) ESPERADOS MD1 SIM NÃO MD2 0,12 3,88 4 2,88 93,12 96 3 97 100

Agora comparemos a concordância atual com a concordância esperada: A concordância esperada é 6,76% distante da concordância completa de 100%, (100% - 93,24% = 6,76%).  A concordância atual foi de 5,0% da concordância completa de 100%, (100% – 95%).  Assim, nossos dois observadores foram 1,76% melhores que o acaso (azar), mas se eles tivessem concordado completamente, deveriam ter sido 6,76% melhores que o acaso (azar). Logo, eles são melhores em somente cerca de 0,26% que o acaso (azar) ou seja, 1,76/6,76 ¼.

C. observada – C. esperada 1 – Concordância esperada ABAIXO ESTÁ A FÓRMULA PARA O CÁLCULO DE KAPPA DA CONCORDÂNCIA (C) ESPERADA: C. observada – C. esperada 1 – Concordância esperada 95% - 93,24% = 1,76 = 0,26% 1 – 93,24% 6,76

UM KAPPA DE 0,26% É BOM? KAPPA  0,40 é considerado ruim.   KAPPA  0,80 é considerado excelente. KAPPA 0,60 – 0,80 é considerado bom. KAPPA 0,40 – 0,60 é considerado regular. KAPPA  0,40 é considerado ruim.

No segundo exemplo, a concordância observada foi também, de 95%, mas os totais marginais foram muito diferentes. ATUAL MD1 SIM NÃO MD2 46 54 45 55 100

Calculamos a concordância esperada N, para qualquer célula, usando o mesmo procedimento anterior baseado nos totais marginais. Ex: a célula de valor mais baixo à direita é 54% de 55, que é 29,7. ATUAL MD1 SIM NÃO MD2 46 29,7 54 45 55 100

E, por subtração as outras células que estão abaixo E, por subtração as outras células que estão abaixo. As células que indicam concordância estão ressaltadas em amarelo e somam 54,4%. ATUAL MD1 SIM NÃO MD2 20,7 25,3 46 24,3 29,7 54 45 55 100

C. observada – C. esperada 1 – Concordância esperada ENTRE AS DUAS CONCORDÂNCIAS (C) NA FÓRMULA: C. observada – C. esperada 1 – Concordância esperada 95% - 50,4% = 44,6% = 0,90 1 – 50,4% 49,6% Neste exemplo, os observadores têm a mesma % de concordância, mas agora eles são muito diferentes do acaso (azar). O KAPPA de 0,90 é considerado excelente.

OUTRA FORMA DE CALCULAR KAPPA: 2(AD – BC) N1N4 + N2N3 Onde, os valores Ns são totais marginais, assim denominados: MD1 SIM NÃO MD2 A B N1 C D N2 N3 N4 Total

VEJA NOVAMENTE NA TABELA DO SLIDE 7. Para a TABELA 1: 2 (94 x 1 – 2 x 3) = 176 = 0,26 4 x 97 + 3 x 96 676 Para a TABELA 2:   2 (52 x 43 – 3 x 2) = 4460 = 0,90 46 x 55 + 45 x 54 4960

NOTE O PARALELISMO ENTRE:   A ODDS RATIO - RAZÃO DE PROBABILIDADES O QUI-QUADRADO ESTATÍSTICO O KAPPA ESTATÍSTICO Note que são centrais nas três expressões os produtos cruzados das tabelas de quatro células e suas relações com os totais marginais.

SENSIBILIDADE ESPECIFICIDADE VALORES PREVISTOS VALIDAÇÃO E MONITORAMENTO   AS TRÊS MEDIDAS CHAVES DA VALIDAÇÃO: SENSIBILIDADE ESPECIFICIDADE VALORES PREVISTOS

NÃO DOENTE TESTE POSITIVO LIVRE DE DOENÇA TESTE NEGATIVO TABELA DE QUATRO CÉLULAS PARA AVALIAR A RELAÇÃO DE TESTE-DOENÇA ESTADOS DE DOENÇA + - RESULTADO DO TESTE DOENTE TESTE POSITIVO NÃO DOENTE TESTE POSITIVO  TESTE NEGATIVO DOENTE TESTE NEGATIVO LIVRE DE DOENÇA TESTE NEGATIVO TESTE POSITIVO DOENTE NÃO DOENTE

SENSIBILIDADE  Ela nos indica o quanto um teste positivo detecta a doença.   É definida como a fração dos doentes com resultados positivos nos testes. Seus complementos são as taxas dos testes falso negativos, definidas como a fração de doentes que dão resultados negativos nos testes. A sensibilidade e a taxa de falsos negativos somam UM.

ESPECIFICIDADE  Nos indica o quanto um teste negativo é bom para detectar nenhuma doença.   É definida como a fração dos não-doentes que deram testes negativos. Seu complemento é a taxa de falsos positivos definida como a fração dos não-doentes cuja prova foi positiva. Especificidade mais a taxa de falsos positivos dão UM.

VALORES PREVISTOS  VALOR PREVISTO POSITIVO é a proporção de todas as pessoas com resultados positivos que têm a doença.   VALOR PREVISTO NEGATIVO é a proporção de todas as pessoas com resultados negativos que não têm a doença. Em geral, o valor previsto positivo é o mais utilizado. O valor previsto positivo e a sensibilidade são talvez, os dois parâmetros mais importantes para o entendimento da utilização de um teste sob as condições de campo.

PONTOS CHAVES PARA RELEMBRAR Sensibilidade, especificidade, falsos positivos e falsos negativos são todos os denominadores comuns para doentes e não doentes (utilizamos no total das colunas).   Ao contrário, os valores previstos são denominadores para o status do teste, positivo ou negativo (utilizamos no total das seqüências). Sensibilidade e especificidade não variam de acordo com a prevalência da doença na população. Os valores previstos de um teste, sem dúvida, são ALTAMENTE DEPENDENTES sob a prevalência da doença na população.

CALCULANDO SENSIBILIDADE, ESPECIFICIDADE E OS VALORES PREVISTOS Um teste é utilizado em 50 pessoas com uma doença e 50 pessoas sem a doença. Estes são os resultados: DOENÇA + - TESTE 48 3 51 2 47 49 50 100

DOENÇA + - TESTE 48 3 51 2 47 49 50 100 Sensibilidade = 48/50 x 100 = 96% Especificidade = 47/50 x 100 = 94%. Valor previsto positivo = 48/51 x 100 = 94%. Valor previsto negativo = 47/49 x 100 = 96%.

Agora, vamos aplicar este teste numa população onde 2% das pessoas têm a doença, não os 50% como no exemplo anterior. Suponha que existem 10.000 pessoas, e a mesma sensibilidade e especificidade anterior, com valores de 96% e 94% respectivamente. DOENÇA + - TESTE 192 588 780 8 9.212 9.220 200 9.800 10.000

AGORA, QUAL O VALOR POSITIVO PREVISTO? 192/780 X 100 = 24,6%. Quando a prevalência de uma doença é de 50%, 94% dos testes positivos indicam a doença. Mas quando a prevalência é de somente 2%, menor que 1 em quatro nos resultados dos testes, estes indicam uma pessoa com a doença, e que atualmente 2% deveriam apresentar uma doença comum. Os resultados falsos positivos tendem a esconder-se em verdadeiros positivos nas populações, devido a que muitas doenças que testamos são raras.

MUDANDO O LIMITE DE UM TESTE Quando a doença é definida por um limiar num teste contínuo, as características do teste podem ser alteradas mudando-se o limite ou o PONTO DE CORTE (CUT-OFF). Diminuir o limite melhora a sensibilidade, mas muitas vezes a custo de diminuir a especificidade (ex: mais falsos positivos). Aumentar o limite melhora a especificidade, a custo da diminuição da sensibilidade (ex: mais falsos negativos). Isto é especificamente importante quando a distribuição de uma característica é UNIMODAL, como a pressão arterial, colesterol, peso, etc (devido à zona cinza – borderline - ser muito ampla).

PROBLEMAS DE MONITORAMENTO Temos um correto limiar? Há um tratamento verdadeiramente efetivo disponível para a doença diagnosticada? Este tratamento é mais efetivo nos casos monitorados que nós não monitorados? Quais são os efeitos adversos do processo de monitoramento? O quanto eficiente é o monitoramento? Ex: Quantas pessoas têm que ser monitoradas para se encontrar um caso?

EXEMPLO:  Um ensaio randomizado (aleatório) é implementado para se avaliar um programa de monitoramento para o câncer de colon. O grupo da intervenção tem monitoramento regular, o grupo controle é deixado a mercê de seus próprios recursos.

APÓS CINCO ANOS ENCONTRAMOS QUE: Mais casos são descobertos no grupo monitorado que no grupo controle.   Os casos são descobertos com antecedência aos estágios do câncer no grupo monitorado. A sobrevida a cinco anos é maior nas pessoas com câncer monitoradas. Podemos concluir que este programa de monitoramento é necessariamente efetivo?

NECESSARIAMENTE EFETIVO. NÃO, O PROGRAMA NÃO É NECESSARIAMENTE EFETIVO.  Os benefícios aparentes só demonstram os efeitos do RISCO DEPENDENTE DO TEMPO.   Sendo possível diagnosticar uma condição de forma antecipada, isso não melhorará a sobrevida depois do diagnóstico; o programa de monitoramento terá uma super representação de casos diagnosticados mais cedo, cuja sobrevida será aumentada por exatamente o tempo em que seu diagnóstico foi feito de forma mais antecipada pelo programa de monitoramento. Assim, eles não serão beneficiados, mas a quantidade de tempo que eles saberão que têm câncer terá aumentado.

CONSIDERE COMO O TEMPO DO DIAGNÓSTICO MUDA COM O MONITORAMENTO NO CENÁRIO ABAIXO:   GRUPO SEM MONITORAMENTO: Dx MORTE IDADE 50 51 52 53 54 55 GRUPO MONITORADO: Dx MORTE IDADE 50 51 52 53 54 55

OUTROS RISCOS (BIAS) NO MONITORAMENTO: RISCO (BIAS) DE AMPLITUDE DE TEMPO  Muitas doenças crônicas, especialmente cânceres, não progridem com a mesma rapidez em todos os pacientes.   Qualquer grupo de doentes incluirá alguns para os quais a doença se desenvolve mais lentamente e em outros se desenvolve mais rápido. Preferencialmente, o monitoramento incluirá doenças de desenvolvimento lento (com maior oportunidade de serem monitoradas) e que normalmente terá melhor prognóstico.

No cenário anterior, a incidência de doença é inicialmente mais alta, o diagnóstico é feito mais cedo, o estagio do diagnóstico é mais antecipado e a duração da sobrevida desde o diagnóstico é mais ampla. Todos eles nos dão a impressão de benefícios do monitoramento. Todavia o paciente não é beneficiado, visto que a morte não é adiada. A única evidência de efetividade no programa de monitoramento é uma redução da morbidade ou mortalidade específica por total de idade, idealmente demonstrado num ensaio randomizado (aleatório).

Exercício de mamografia (Mamógrafo)   1. Menos de 50 anos, a sensibilidade é de 75%; acima dos 50 anos, a sensibilidade é de 90%. 2. Menos de 50 anos, 640 mamografias anormais foram confirmadas com 17 cânceres, a razão FP/TP é 623/17 = 36,7. Acima dos 50 anos, 100 mamografias anormais, foram confirmadas 14 cânceres; a razão FP/TP é 86/14 = 6,1. Expressando-os como valores previstos positivos, teremos respectivamente: 17/640 x 100 = 2,7% e 14/100 x 100 = 14%.  

Exercício de mamografia (Mamógrafo) (continuação) 3. Menos de 50 anos, a incidência é de 1,42/1000/ano (baseado em 37 mortes em 10000 em 10 anos).   Acima dos 50 anos, a incidência é de 2,5/1000/ano (baseado em 1/40/10 anos). MORTALIDADE – 0,67/1000/ano (baseado em 1/150 em 10 anos). Go to the next lecture "Survival and the life table"