Sílica e Câncer de Pulmão Situação Atual Ubiratan de Paula Santos Divisão de Doenças Respiratórias do Instituto do Coração (InCor) - Hospital das Clínicas da FMUSP pneubiratan@incor.usp.br

Incidência e Mortalidade por Câncer Brasil/ INCA - 2000 Localização casos novos óbitos Mama 28340 8245 Pulmão 20082 14552 Estômago 19860 10700 Colo do útero 17251 3606 Próstata 14830 6850 Cólon e reto 13473 6725 Boca 10890 3077 Total 284205 113959

Incidência e Mortalidade por Câncer Incidência e Mortalidade por Câncer (sexo masculino) Brasil/ INCA - 2000 Localização casos novos óbitos Próstata 14830 6850 Pulmão 14460 10290 Estômago 13680 7090 Boca 8282 2471 Cólon e reto 7399 3162 Total 138755 61522

Incidência e Mortalidade por Câncer. (sexo feminino) Incidência e Mortalidade por Câncer (sexo feminino) Brasil/ INCA - 2000 Localização casos novos óbitos Mama 28340 8245 Colo do útero 17251 3606 Estômago 6180 3610 Cólon e reto 6074 3563 Pulmão 5622 4232 Total 145450 52437

Câncer de Pulmão - Incidência padronizada por idade, Câncer de Pulmão - Incidência padronizada por idade, sexo e ano / 100000 hab., Cidade de São Paulo MS/Brasil, 1999

Doenças relacionadas à exposição à Sílica Silicose Silicotuberculose Limitação crônica ao fluxo aéreo Doença pleural benigna Doenças autoimunes - artrite reumatóide, esclerodermia, Wegener Insuficiência renal Doenças cardiovasculares ? Câncer de pulmão

Ainda existe risco. Sanderson, Steenland and Deddens Ainda existe risco? Sanderson, Steenland and Deddens. Am J Ind Med, 2000 18 empresas (EUA) amostradas de 1974 - 1996 trabalhadores de 143 funções 4.269 amostragens individuais Período no amostras % > 50ug/m3 1974 - 1984 2577 57% 1985 - 1988 680 45% 1989 - 1996 1012 38%

Exposição a Sílica na UE  Avaliação em 15 países europeus 32 milhões (23% dos trabalhadores empregados) - expostos a cancerígenos  9,1 milhões expostos a radiação solar  7,5 milhões expostos a fumaça de tabaco  3,2 milhões expostos a sílica cristalina  3,0 milhões expostos à exaustão de diesel Kauppinen T et al. Occup Environ Med, 2000

Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão Aspectos históricos IARC - 1987 e 1997 Evidencias epidemiológicas Evidencias experimentais Controvérsia atual Conclusões Recomendações

Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão Aspectos históricos IARC - 1987 e 1997 Evidencias epidemiológicas Evidencias experimentais Controvérsia atual Conclusões Recomendações

Sílica e Câncer de pulmão Das primeiras suspeitas a 1997 1964 - Santi L et col., descreve câncer em ratos 1965 - Raikhman IaG, descreve associação entre silicose e câncer, min ouro URSS 1972 - Scarano D e col., publica no Chest, associação entre carcinoma e antracosilicose 1987 - Análise de 490 trabalhos - IARC classifica no grupo 2 A 1997 - Análise de 540 trabalhos - IARC reclassifica para Grupo 1 quartzo e cristobalita

Meta-análise de estudos de câncer de pulmão entre silicóticos Meta-análise de estudos de câncer de pulmão entre silicóticos Smith AH, et al. Epidemiology, 1995 Análise de 23 estudos selecionados RR combinado: 2,2 (95% CI:2,1-2,4) • Coorte - 2,0 (95% CI:1,8-2,3) • Caso-controle - 2,5 (95% CI:1,8-3,3) • Mortalidade proporcional - 2,0 (95%CI:1,7-2,4) • Incidência de câncer - 2,7 (95%CI:2,3-3,2)

Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão Aspectos históricos IARC - 1987 e 1997 Evidencias epidemiológicas Evidencias experimentais Controvérsia atual Conclusões Recomendações

A Classificação da IARC-1997 Estudos epidemiológicos  coorte  caso-controle  registro de casos Estudos de carcinogênese em animais Estudos de biomarcadores em humanos De 1987 para 1997: 490 540 trabalhos

Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão Aspectos históricos IARC - 1987 e 1997 Evidencias epidemiológicas Evidencias experimentais Controvérsia atual Conclusões Recomendações

Estudos Epidemiológicos IARC-1997 Cerâmica, refratário, terra diatomácea (Quartzo e Cristobalita) - 4 cortes e 3 caso-controles • revelaram risco aumentado de 1,4 a 4,0 vezes Fundição (Quartzo) - 3 estudos de coorte • 2 revelaram risco aumentado e um não Registro de silicóticos • Ampla maioria risco aumentado, variando de 1,5- 6,0 vezes

Estudos Epidemiológicos IARC-1997 Mineração (Quartzo) - 17 coortes e 5 caso-controles • maioria refere risco aumentado; não foram controlados fatores associados (Rn, Cd, As, HAP) Granito e pedreiras (Quartzo) - 6 coortes • todos revelaram risco aumentado variou de 2- 8 vezes

Estudos epidemiológicos IARC-1997 Mineração de ouro - Dakota do Sul EUA Ind.transformação de pedras - Dinamarca Granito e Pedreiras - Vermont - EUA Terra Diatomáceas e Lapidação - EUA Tijolos Refratários - China e Itália Cerâmica - Reino Unido e China Coorte de Silicóticos - EUA e Finlândia

Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão Aspectos históricos IARC - 1987 e 1997 Evidencias epidemiológicas Evidencias experimentais Controvérsia atual Conclusões Recomendações

Carcinogênese em animais IARC, 1997 Ratos  fibrose , adenocarcinoma e tumor de células escamosas  linfoma de pleura e peritonio Camundongo: fibrose sem evidência de câncer Hamster : nem fibrose e nem câncer

Biomarcadores IARC, 1997 Estudos in vitro e in vivo - sílica estimula macrófagos e células epiteliais a produzirem espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, fatores de crescimento e citocinas Estudo em humanos - aumento de cromátides irmãs e de aberração cromossômica em linfócitos Em ratos, evidencias de tumor ser resultado de persistente inflamação e proliferação epitelial

Conclusão: IARC - 1997 Existe evidência suficiente em humanos, de que a inalação de quartzo e cristobalita é cancerígena Existe evidencia suficiente em estudos experimentais em animais A carcinogenicidade em humanos não foi detectada em todas as circunstâncias industriais estudadas. Ela pode depender de características inerentes da sílica cristalina, ou de fatores externos que afetam sua atividade biológica ou a distribuição de seu polimorfismo

Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão Aspectos históricos IARC - 1987 e 1997 Evidencias epidemiológicas Evidencias experimentais Controvérsia atual Conclusões Recomendações

O debate continua após IARC- 1997 Steenland K and Stayner L. Silica, asbestos, man-made mineral fibers, and cancer. Cancer Causes and Control, 1997 MacDonald C and Cherry N. Crystalline Silica and Lung Cancer: The Problem of conflicting Evidence. Indoor+Built Enviroment, 1999 Soutar CA et al. Epidemiological Evidence on the Carcinogenicity of sílica:Factors in Scientific Judgement. Ann occup Hyg, 2000

O debate continua após IARC- 1997 Finkelstein MM. Silica, Silicosis, and Lung Cancer: A Risk Assessment. Am J Ind Med, 2000 Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL, Gibbs G, Green FHY, Morgan WKC, Mossman BT. Silica, Silicosis, and Lung Cancer: A Response to a Recent working Group. JOEM, 2000 Checkoway H and Franzblau. Is Silicosis Required for Silica-Associated Lung Cancer. Am J Ind Med, 2000

O debate continua após IARC- 1997 Steenland K and Stayner L. Silica, asbestos, man-made mineral fibers, and cancer. Cancer Causes and Control, 1997 MacDonald C and Cherry N. Crystalline Silica and Lung Cancer: The Problem of conflicting Evidence. Indoor+Built Enviroment, 1999 Soutar CA et al. Epidemiological Evidence on the Carcinogenicity of sílica:Factors in Scientific Judgement. Ann occup Hyg, 2000

Steenland K & Stayner L. Cancer Causes and Control, 1997 Meta-análise de 19 estudos em silicóticos de 1966-1995 • RR: 2,3 (IC 95% :2,2-2,4) Meta-análise de 16 estudos em expostos à sílica de 1983-1995 • RR: 1,3 (IC 95% : 1,2-1,4) PS: não considerou estudos em minas, fundições, de autópsias e de mortalidade proporcional

Conclusões Steenland et al, 1997 Apesar de algumas inconsistências, evidências sugerem que a sílica é um carcinógeno para o homem Indivíduos com maior exposição (silicóticos) apresentam risco mais elevado Expostos sem silicose apresentam risco moderado Quartzo recém partido, cristobalita e tridimita, mais fibrogênicas, podem ser mais cancerígenos

O debate continua após IARC- 1997 Steenland K and Stayner L. Silica, asbestos, man-made mineral fibers, and cancer. Cancer Causes and Control, 1997 MacDonald C and Cherry N. Crystalline Silica and Lung Cancer: The Problem of conflicting Evidence. Indoor+Built Enviroment, 1999 Soutar CA et al. Epidemiological Evidence on the Carcinogenicity of sílica:Factors in Scientific Judgement. Ann occup Hyg, 2000

mineração ind manufaturas Dong-95 Merlo-91 Checkoway-93 Steenland-95 McLaughlin-92 Costello-95 Cherry-97 Costello-88 Guénel-89 mineração ind manufaturas

Conclusões MCDonald & Cherry, 1999 Provável pequeno excesso de risco para câncer de pulmão em expostos à sílica em minas e pedreiras Excesso de risco para câncer de pulmão, melhor estabelecido em indústrias de manufaturas, especialmente as que empregam altas temperaturas no processo

O debate continua após IARC- 1997 Steenland K and Stayner L. Silica, asbestos, man-made mineral fibers, and cancer. Cancer Causes and Control, 1997 MacDonald C and Cherry N. Crystalline Silica and Lung Cancer: The Problem of conflicting Evidence. Indoor+Built Enviroment, 1999 Soutar CA et al. Epidemiological Evidence on the Carcinogenicity of sílica:Factors in Scientific Judgement. Ann occup Hyg, 2000

Soutar CA et al. Ann occup Hyg, 2000 Reviu estudos avaliados pelo IARC Métodos • Avaliar poder dos estudos: exposição - reposta, descritivos e de registro de casos • Efeitos secundários - sílica e/ou silicose • Quantificação e qualificação da exposição • Diferenças entre classificações - IARC e EU • Fatores de confusão - área geográfica, classe social, tabagismo

Influências da Região e Classe Social. Soutar CA et al Influências da Região e Classe Social Soutar CA et al. Ann occup Hyg, 2000 Região todas classe I classe V Grã Bretanha 100 43 171 Norte 131 54 237 Noroeste 120 45 215 Escócia 122 58 210 * Razão de Mortalidade Proporcional RMP em homens britânicos para ca de pulmão, 1978-80 a 1982-83

Conclusões Soutar CA et al., 2000 Exposição - resposta: coorte e caso-controles  tem mostrado excesso, mas falta de informações sobre exposição e tabagismo limitam interpretação Descritivos - comparativos com população referencia  mostram excesso, mas persiste confusão com tabagismo, classe sócio-econômica e área geográfica Incidência em registro de casos  mostram excesso, mas limitados em diferenciar se sílica ou silicose, diagnóstico correto, tabagismo

O debate continua após IARC- 1997 Finkelstein MM. Silica, Silicosis, and Lung Cancer: A Risk Assessment. Am J Ind Med, 2000 Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL, Gibbs G, Green FHY, Morgan WKC, Mossman BT. Silica, Silicosis, and Lung Cancer: A Response to a Recent working Group. JOEM, 2000 Checkoway H and Franzblau. Is Silicosis Required for Silica-Associated Lung Cancer. Am J Ind Med, 2000

Finkelstein MM Am J Ind Med, 2000 Objetivo: avaliar a relação entre exposição e resposta para sílica, silicose e câncer de pulmão Método: revisão quantitativa da literatura computadorizada (Hnizdo - 91 e 97) e Checkoway (97) Resultados: para exposição a 0,1mg/m3 • O risco de silicose é estimado em 25% após 30 anos de exposição • O risco de câncer de pulmão está aumentado em 30% ou mais

O debate continua após IARC- 1997 Finkelstein MM. Silica, Silicosis, and Lung Cancer: A Risk Assessment. Am J Ind Med, 2000 Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL, Gibbs G, Green FHY, Morgan WKC, Mossman BT. Silica, Silicosis, and Lung Cancer: A Response to a Recent working Group. JOEM, 2000 Checkoway H and Franzblau. Is Silicosis Required for Silica-Associated Lung Cancer. Am J Ind Med, 2000

Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL et al. JOEM, 2000 Premissas • O debate no grupo de trabalho da IARC e dados de vários estudos não são convincentes para a inclusão da sílica como cancerígena • IARC desconsiderou importantes estudos com resultados negativos Método • Avaliados estudos metodologicamente fortes, preferencialmente de exposição-resposta, alguns vorizo pelo IARC e outros não

Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL et al. JOEM, 2000 De 18 estudos sobre sílica e câncer de pulmão • 13 foram avaliados nesse trabalho • 9 foram valorizados pelo grupo da IARC • 2 não foram avaliados pela IARC • 4 foram considerados por ambos os grupos De 15 estudos sobre silicose e câncer de pulmão • 11 foram avaliados nesse trabalho • 2 foram valorizados pelo grupo da IARC • nenhum estudo foi avaliado em comum

Conclusões Hessel et al., 2000 Os dados demonstram ausência de associação entre câncer de pulmão e exposição à sílica Sílica não é diretamente genotóxica, exceção em ratos, espécie considerada inapropriada para avaliar carcinógenos particulados Estudos melhor desenhados, não concluíram pela associação causal entre silicose e câncer de pulmão Estudos quando positivos, risco irrelevante

O debate continua após IARC- 1997 Finkelstein MM. Silica, Silicosis, and Lung Cancer: A Risk Assessment. Am J Ind Med, 2000 Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL, Gibbs G, Green FHY, Morgan WKC, Mossman BT. Silica, Silicosis, and Lung Cancer: A Response to a Recent working Group. JOEM, 2000 Checkoway H and Franzblau. Is Silicosis Required for Silica-Associated Lung Cancer. Am J Ind Med, 2000

Checkoway H & Franzblau A Am J Ind Med, 2000 Objetivo • Discussão se silicose é pré-requisito para risco aumentado para câncer de pulmão Método • Revisão da literatura de 1985-99 • 17 estudos de coorte e caso-controles

Silicóticos, não silicóticos e ca pulmão Silicóticos, não silicóticos e ca pulmão Checkoway H & Franzblau A, 2000 Autores Ind Exposição RR Sil Ñ- Sil • Forastieri (86) c-c cerâmica dicotomica 3,9 1,4 • Mastrangelo (88) c-c mineração tempo exp 1,9 0,9 • Puntoni (88) c refratário dicotômica 1,7 2,1 • Hessel (90) c-c mina ouro quantitativa 0,6 1,0 • Mehnert (90) c ardósia tempo exp 1,8 0,9 • Amandus&Costello(91)c min metal tempo exp 1,7 1,2 • Dong (95) c refratário tempo exp 2,1 1,1 • Finkelstein(95) c mineração tipo mina 2,5 0,9 • Meijers (96) c cerâmica estimada 2,2 0,7 • Chechoway(99) c ter diatomácea quantitativa 1,6 1,2

Silicóticos e Câncer de pulmão Checkoway H & Franzblau A, 2000 Autores (ano) Ind Exposição RR • Mclaughin (92)c-c cerâmica quantitativa 0,5 mina W “ 0,8 mina Fe/Cu “ 3,1 minas estanho “ 2,0 • Hua (94)c-c mina estanho tempo exp 2,0 • Qiao (97)c mina estanho tempo trab 1,5 • Hnizdo (97)c-c mina ouro quantitativa 2,1 • de Klerk (98)c mina ouro quantitativa 1,6 • Cherry (98)c-c cerâmica quantitativa 1,6 • Ulm (99)c-c cerâmica, quantitativa 1,0 (Ñ sil)

Conclusão Checkoway & Franzblau, 2000 A associação entre sílica e câncer de pulmão é geralmente maior entre silicóticos Falhas no diagnóstico de silicóticos e na quantificação da exposição e tabagismo tem limitado estudos “Até achados epidemiológicos mais conclusivos, as avaliações populacionais ou individuais devem tratar silicose e câncer de pulmão como entidades distintas, cuja relação de causa/efeito não são necessariamente ligadas.”

Relação entre número total de estudos e coincidentes Checkoway 17 Steenland 19 7 4 6 8 Hessel 18

Estudos Epidemiológicos Recentes Amre DK, Dufresne A et al. Occup Environ Med, 2000 - Caso-controle Índia. OR: 1,81 (0,99-3,27) Martin J-C et al. Am J Epidemiol, 2000 -Caso-controle em trab. eletricitários e gás -França. OR(sílica):2,27 (1,10-4,68) Cocco P et al. JOEM, 2000 - Caso-controle em trabalhadores chineses. OR (silicose):1,6 (1,1-2,2) Chan CK et al.JOEM, 2000 - Registro de silicóticos em Hong Kong.OR:1,94(1,35-2,70) Bruske-Hohlfeld I et al. Am J Epidmiol, 2000 - Caso-controle -Alemanha. OR (sílica):1,41(1,22-1,62)

Estudos Experimentais e Biomarcadores Béna F et al. Inhalation Toxicology,2000 • alterações mitóticas em hamster expostos Fenoglio I et al. Inhalation Toxicology,2000 • morfologia e reatividade superfície - DNA? Liu B et al. J Environ Pathol Toxicol Oncol, 2000 • silicóticos com câncer de pulmão • mutação p53, em exon diferente de não silicóticos • ausência de mutação em K-ras • mutação diferenciada - efeito da sílica nível DNA

Câncer de Pulmão - Sílica ou silicose Se necessário silicose  ca de pulmão só atribuível se houver diagnóstico de silicose  limites de tolerância para evitar silicose são seguros para evitar câncer Se suficiente exposição  Silicose torna-se um marcador de exposição elevada e não pré-requisito  Limites de exposição devem ser menores

Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão Aspectos históricos IARC - 1987 e 1997 Evidencias epidemiológicas Evidencias experimentais Controvérsia atual Conclusões Recomendações

Conclusões - 1 Grande número de estudos evidenciam que indivíduos com silicose, tem risco aumentado para câncer de pulmão Indivíduos expostos a sílica e sem silicose também tem risco aumentado, embora menor Os dados sugerem risco menor do que em relação à exposição ao asbestos Divergências entre autores na interpretação dos mesmos estudos, revela complexicidade do tema

Conclusões - 2 Apesar das limitações dos estudos quanto a fatores de confusão e critérios de diagnóstico, não é possível afastar o risco de cancerogenicidade da sílica Os recentes estudos epidemiológicos, experimentais e com biomarcadores, não autorizam rever o critério da IARC - 97 Até novos estudos, a exposição à sílica cristalina deve ser considerada como risco independente para câncer de pulmão

Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão Aspectos históricos IARC - 1987 e 1997 Evidencias epidemiológicas Evidencias experimentais Controvérsia atual Conclusões Recomendações

Recomendações - 1 Devem ser revistos os limites de exposição, com diferenciação entre as variedades de sílica Ambientes de trabalho com geração de partículas “novas”, devem ser merecer controles rigorosos para evitar exposição Instituir Programa Nacional de Prevenção, para evitar e controlar a exposição dentro de limites estabelecidos

Recomendações - 2 O registro dos ambientes e do seu monitoramento devem ser compulsórios O poder público deve implantar cadastro das empresas que manipulam sílica, com dados disponíveis aos trabalhadores e à sociedade Estimular/financiamento medidas de prevenção Estimular linhas de pesquisa experimental e epidemiológicas que contribuam para esclarecer papel cancerígeno da sílica

Novos Estudos Precisão no diagnóstico de silicose nos casos com câncer de pulmão e nos controles •Limitações da Radiografia x custos da TCAR Determinação do tempo de início da silicose Emprego de métodos equivalentes de follow-up em silicóticos e não silicóticos Quantificação da exposição a sílica Informação detalhada sobre tabagismo