CÓRTEX ADRENAL GLICOCORTICÓIDES MEDULA ADRENAL Objetivos da aula: Aspectos anatomofuncionais Biossíntese dos glicocorticóides e sua importância clínica Metabolização dos glicocorticóides Eixo hipotálamo-adrenal Mecanismos de ação dos glicocorticóides Efeitos fisiológicos Medula adrenal Biossíntese, ação e efeitos das catecolaminas

CONSIDERAÇÕES ANATÔMICAS art. frênica art. aorta O CÓRTEX ADRENAL v. suprarrenais art. renal

Cortisol/Corticosterona DHEA/Androstenodiona O CÓRTEX ADRENAL Aldosterona Cortisol/Corticosterona DHEA/Androstenodiona Adr/NAdr

Córtex Adrenal Glomerulosa Fasciculata Reticularis

BIOSSÍNTESE DOS HORMÔNIOS ESTEROIDAIS

Etapas iniciais da biossíntese da CORTISOL Mitocôndria: CYP450scc (desmolase) 17-Hidroxilase 21-Hidroxilase (CYP21) OH 11-Hidroxilase (CYP11) O HO OH Citosol: 3b-ol D4-desidrogenase HO O 11-Desoxicortisol (E) Cortisol (F) Progesterona Colesterol Pregnenolona

CAMINHOS BIOSSINTÉTICOS CH3 O = C HO CH3 O = ---OH HO O COLESTEROL P-450SCC P-450C17 P-450C17,20 PREGNENOLONA 17-OH PREGNENOLONA DEHIDROEPIANDROSTERONA 3--HSD C CH3 O = ---OH C CH3 O = O P-450C17 P-450C17,20 ANDROSTENODIONA PROGESTERONA 17-OH PROGESTERONA P-450C21 O C = CH2OH ---OH O C = CH2OH DESOXICORTICOSTERONA 11-DESOXICORTISOL P-450SCC=(desmolase)=clivagem da cadeia lateral do colesterol (C20); C = HO O CH2OH P-450C11 C HO ---OH O = CH2OH 3bHSD=3--hidroxiesteróide-desidrogenase P-450C17=17-Hidroxilase;Ativ.liase(C17-20); CH =O C = HO O CH2OH  P-450C21 = 21 Hidroxilase CORTICOSTERONA CORTISOL  P-450C11 = 11 -Hidroxilase P-450C18 P-450C18 = 18 Hidroxilase ALDOSTERONA

BIOSSÍNTESE DO CORTISOL LDL BIOSSÍNTESE DO CORTISOL LDL-R Membrana Plasmática Gotícula Lipídica Col Éster AcetilCoA STP 11DesoxiCort CE SAP 21OHase 17OHProg StAR 3olDH/5isom 17OHPregn Cort 17OHase Pregn P450scc Retículo Endopl MITOCÔNDRIA

Ações do ACTH no Córtex da Adrenal  Pregn Col Col-Ester ACTH LDL-R Enzimas Esteroidogênicas Adrenodoxina (AdrX/AdrX red) STP – SAP – StAR Ciclo das Pentoses (NADPH) Fatores Nucl CE

11-Hidroxi-esteróide desidrogenase (11HSD) Metabolização do Cortisol 11HSD1 11HSD2 Cortisol 11-Hidroxi-esteróide desidrogenase (11HSD) Cortisona

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DOS GLICOCORTICÓIDES

O Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal Outras Áreas O Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal Sistema Límbico PV NSQ III V CRH NH ACTH AH ACTH F F

 Stress mental: ansiedade Efeitos do Stress  Stress físico: traumatismos, cirurgias, queimaduras, infecção, hipoglicemia, febre, hipotensão, exercícios, exposição ao frio...  Stress mental: ansiedade Hipotálamo CRH Intensifica o Eixo HHA ACTH CORTISOL

Pró-Ópio-Melanocortina (POMC) GENE RNAm PRECURSOR POMC PROCESSAMENTO ESTÍMULOS  NÍVEIS DE CORTISOL HIPOGLICEMIA CRH ADH

H. Liberador de Corticotropina (CRH) Maior secretagogo fisiológico de ACTH; Região amino-terminal requerida para atividade biológica; Sintetizado por neurônios da região parvocelular no núcleo paraventricular hipotalâmico; Axônios projetam para eminência mediana, onde CRH é secretado para o sangue portal-hipofisário; Principais reguladores da secreção de CRH: estímulos estressantes e glicocorticóides. ACTH CRH AC ACTH Adeno- Hipófise AMPc POMC PKA a

Controle Multi-Hormonal da Secreção de ACTH Padrões Normais de Secreção de ACTH e Cortisol Controle Multi-Hormonal da Secreção de ACTH ADH, Catecolaminas, Angio II, 5HT, OT  Secreção em pulsos: 6-9/d  Pulsos diurnos c/ maior amplitude q. noturnos Ritmo circadiano gerado pelo (NSQ), sincronizado pelo ciclo claro-escuro ambiental. 15 12 9 6 3 Cortisol (ng/mL) Interações com o Sistema Imune 8 11 14 17 20 23 2 5 Horário do dia Interleucinas I e II, citocinas, TNF estimulam a secreção de CRH e ACTH

MECANISMO CELULAR E MOLECULAR DE AÇÃO DOS GLICOCORTICÓIDES

O Receptor de Glicocorticóides Membro da família de receptores nucleares e atua diretamente como fator de transcrição por ligação ao DNA ou indiretamente por modular a atividade de outros fatores de transcrição. Constitui uma cadeia polipeptídica única, bastante estável, de aproximadamente 94Kd e meia vida de 10 a 20 horas.

Regulação da Expressão do gene do Receptor de Glicocorticóides Supra-regulado = AMPc Infra-regulado = glicocorticóides Fator de Transcrição GRF-1 = repressor que se liga na região regulatória do gene GR, e a transcrição do gene que codifica GRF-1 parece ser supra-regulada por glicocorticóides Glicocort. = repressor na expressão do gene GR

HRE TATA DNA aaa Membr Plasm Membr. Nuclear

Gens Transcricionalmente Reprimidos por Glicocorticóides Pró-opiomelanocortina (POMC), Prolactina, interleucina II Mecanismos propostos: - Interferência com outros fatores de transcrição - Ação direta por se ligar a elementos responsivos negativos

AÇÕES FISIOLÓGICAS DOS GLICOCORTICÓIDES

Ação Permissiva Sua AÇÃO é necessária E FUNDAMENTAL para que ações de outros hormônios ocorram normalmente.

Metabolismo de Carboidratos Os GC  [G]pl e regulam a ação da insulina por:  mobilização de substratos p/ gliconeog (Lact, AmAc, Glicerol)   gliconeogênese  ativ PEPCK; F1,6-BiPase; G6-Pase (enz chave da gliconeog)  transcrição da PEPCK GC  glicose

Metabolismo de Carboidratos efeitos permissivos na gliconeogênese e glicogenólise pelo glucagon e epinefrina ( n° receptores destes horm.)  síntese de glicogênio hepático ( glicogênio sintetase), estocando substratos para respostas agudas por agentes glicogenolíticos, tais como glucagon e epinefrina. inibe utilização periférica da glicose

Metabolismo de Proteínas CORTISOL CAPTAÇÃO Glicose e AA SÍNTESE PROTÉICA PROTEÓLISE FÍGADO aminoácidos

diversos tecidos exceto SNC Metabolismo Lipídico GC Sensibilidade INS Musc. Esq Tec. Adip Fígado transporte glicose Tec. Adip.  Expr gên βadrR.  Expr gên LHS FFA diversos tecidos exceto SNC TAG GLY Adipócito FÍGADO

Resistência ao estresse e efeitos sobre as respostas inflamatória e imunológica situações de stress: frio, calor, infecção, queimadura, hipóxia, hemorragia, traumas... HHA  CRH  ACTH  glicocorticóides aumentam a resistência do organismo inibem síntese dos mediadores da resposta inflamatória inibe a liberação de enzimas lisossômicas inibe a liberação de histamina

reduz a formação de prostaglandinas e leucotrienos: ações metabólicas - vasodilatação -  da permeabilidade capilar = edema - migração de leucócitos inibem a proliferação de fibroblastos e a síntese de colágeno inibem a resposta imune mediada por células suprime a produção de linfócitos  produção de Interleucinas =  febre aumentam a resistência do organismo ao stress ações antiinflamatórias e supressoras da imunidade inibe respostas necessárias para o combate à lesões celulares e infecções ações metabólicas

Outros efeitos  n° receptores -adrenérgicos no coração  n° receptores -adrenérgicos no tec. vascular efeitos permissivos são importantes para manutensão da pressão arterial e volume sanguíneo  função osteoclástica  maturação e síntese de surfactante no feto  síntese de colágeno nos fibroblastos  taxa de filtração glomerular   Clearance de H2O livre ação moduladora sobre processos sensoriais, intelectuais e afetivos do sistema nervoso central. Cortisol se liga em ambos receptores: de glico e mineralocorticóides, nas principais áreas do cérebro

MEDULA ADRENAL tirosina Catecolaminas: adrenalina noradrenalina células originárias do tecido neuroectodérmico Células cromafins tirosina Catecolaminas: adrenalina noradrenalina

Células da medula adrenal (grânulos densos) Adr 90%

AÇÕES BIOLÓGICAS  FC, força de contração e vasodilatação coronariana; vasodilatação periférica em músculos ativos; vasoconstrição periférica em músculos pouco ativos;  lipólise, gliconeogênese e glicogenólise muscular e hepática;  sudorese; inibe secreção de insulina; estimula secreção de glucagon.

Biossíntese de catecolaminas

Ácido Vanil-Mandélico METABOLIZAÇÃO DAS CATECOLAMINAS 30 MICROG/DIA Normetanefrina Ácido Vanil-Mandélico 4 MG/DIA 5 MICROG/DIA 60-100 MICROG/DIA

DISTRIBUIÇÃO E EFEITOS FISIOLÓGICOS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS FÍGADO 2 1 Glicogenólise  Gliconeogênese PÂNCREAS 2  Secreção INS  Secreção INS TRATO GI 2  Motilidade  Contr. Esfíncteres PUPILA 1 Contr. M. Dilatador