Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1 Rubens A C Filho Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

A Epidemia de Diabetes A Epidemia de Diabetes 14.2 17.5 15.6 22.5 9.4 14.1 26.5 32.9 84.5 132.3 1.0 1.3 2000 (milhões) 2010 (milhões) TOTAIS 2000 : 151 milhões +57% +24% +23% A Epidemia de Diabetes No ano de 2000 haviam 151 milhões de diabéticos no mundo. O crescimento previsto deste número em 10 anos varia entre 23 e 57% nas diferentes áreas. Em 2010 o número de pacientes diabéticos deverá ser de 221 milhões. Alguns autores consideram estes números subestimados. Zimmet et al. Nature, 414: 782-787, 2001 +50% +44% +33% 2010 : 221milhões Aumento de 46% Zimmet et al. Nature, 414: 782-787, 2001

A Epidemia de Diabetes – Visão Global 300 300 280 200 150 Milhões 140 Diabetes tipo 2 ~ 90% 100 A Epidemia de Diabetes – Visão Global A prevalência do diabetes tipo 2 deverá dobrar em 25 anos. A cada ano, 6 milhões de novos casos são diagnosticados. King et al, 1998 1995 2000 2025 ~ 6 Milhões por ano King et al, 1998

A Epidemia de Diabetes – Brasil 250 Diabetes tipo 2 ~ 90% 8 200 População em Milhões de Habitantes 5 100 A Epidemia de Diabetes – Brasil Entre 1986 e 1988, o Ministério da Saúde do Brasil promoveu o primeiro Censo Nacional de Diabetes, com o objetivo de avaliar as reais dimensões do problema do diabetes no país. Como era previsto, esse estudo revelou dados preocupantes sobre a doença.  De acordo com o resultado do Censo, a ocorrência de diabetes, na faixa etária dos 30 aos 69 anos, foi 7,6% da população. Ou seja, considerando-se os dados do Censo Geral de 1980, existiriam no Brasil, 5 milhões de pessoas com diabetes, dos quais aproximadamente, 500 mil são do Tipo 1. É importante salientar que, como o diabetes Tipo 2 (4,5 milhões de pessoas) pode aparecer e evoluir sem apresentar sintomas, muitos pacientes nem mesmo sabem que tem a doença. Mesmo que esta prevalência não aumente, apenas com o crescimento populacional, haverá cerca de 8 milhões de diabéticos no Brasil em 2010. Censo Brasileiro de Diabetes , 1988 1988 2010 ~ 250 Mil novos casos por ano Censo Brasileiro de Diabetes , 1988

Diferenças Básicas Entre DM 1 e 2 Doença Auto-Imune Deficiência Insulina Jovens, Adolescentes Insulite Auto-Anticorpos Indivíduos Magros Cetoacidose (Início) Início Abrupto (Polis) DM 2 90 % S. Metabólica Resistência Insulínica e Deficiência Indivíduos Meia Idade Depósito Amilóide nas Ilhotas Obesidade (85 %) S. Hiperosmolar Início Geralmente Lento

Diabetes do Tipo 1 Início Abrupto: Cetoacidose Diabética 99 % - Auto-Imune (1 A) 1 % - Idiopática (1 B) A Incidência Vem Aumentando em Todo o Mundo Poliúria Polifagia Polidipsia Emagrecimento Início Abrupto: Cetoacidose Diabética

Diabetes Tipo 1 Doença auto-imune órgão-específica, progressiva, que começa anos antes do início do quadro clínico (auto-imunidade), acomete as células  das ilhotas de Langerhans e que ao início do quadro clínico já existe a destruição de 90 a 95 % destas células pelo processo auto-imune. Início Clínica Genética & Ambiente Peptídeo C Indetectável Massa Céls  Auto-Imunidade e Perda Metabólica Pré-Diabetes Diabetes Franco Tempo

“A Morte da Célula Beta” Diabetes Mellitus Imunológico, um final já esperado? Componentes celulares e humorais (anticorpos) são detectados meses ou mesmo anos antes do aparecimento da doença clínica Anticorpos e Células T, NK, B MORTE! Célula Beta Célula Beta Quem desencadeou o “levante” contra as Células Beta?

Agressão Celular Morte da Célula Beta Agressão Humoral

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA Ataque Imune Contra Células Beta PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA + FATORES AMBIENTAIS “QUEBRA” TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA CÉLULA BETA ILHOTAS LANGHERHANS AUTO-IMUNIDADE CELULAR E HUMORAL T-CD4+ T-CD8+ M NK B ATIVAÇÃO CÉLS. T CD4 ESPECÍFICAS IL-1ß TNF- INF- ATIVAÇÃO: CÉLS. B (B) CÉLS. NK (NK) CÉLS. CD8+ (T-CD8+) MACRÓFAGOS (M) INSULITE MENOR PRODUÇÃO INSULINA DIABETES

? + Quem Iniciou o Levante Contra as Células Beta? Genética Fatores Ambientais (Desencadeamento) ? Ataque Celular + Humoral (Anticorpos) Lesão Mortal da Célula Beta DIABETES TIPO 1A

Genética

Genes Implicados com DM 1 Diabetes 54:1253-63,2005

HLAs Associados Com Diabetes Tipo 1 MHC classe I MHC classe II Freqüência Positiva: B8-Bw15 A9 Cw4 Freqüência Negativa: B7 Freqüência Positiva: DR4-DQA1*0301-DQB1*0302 DR3-DQA1*0501-DQB1*0201 Freqüência Negativa: DR15-DQA1*0102-DQB1*0602 # Em japoneses: DR4-DQB1*303 e DR4-DQB1*0404 # Em negros: DR3-DQB1*0201, DR7-DQB1*0201 e DR3-DQB1*0402

Meio Ambiente

? Fatores Ambientais Por que existe uma discordância em relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos gêmeos idênticos? FATORES AMBIENTAIS? Vírus, Bactérias Albumina Bovina Toxinas Estresse ?

Vírus Possivelmente Implicados no Desencadeamento do DM 1 Coxsackie B Rubéola Caxumba Citomegalovírus Mononucleose Infecciosa Retrovírus Reovírus 1 Hepatite 1 1

Modelo de Lesão da Célula Beta Mimetismo Molecular

Modelo de Lesão da Célula Beta Resposta Imune Contra Vírus Que Ataca Célula Beta

INSULITE Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruição significativa das células beta ocorra Mononucleares No curso da insulite os macrófagos e células T ativadas secretam mediadores solúveis (citocinas, óxido nítrico, radicais livres do oxigênio), que provavelmente contribuem para a disfunção e morte da célula beta

Possível Envolvimento de Citocinas na Disfunção e Morte Célula  Cardozo A C. Diabetes 2001;50:909-920

Possibilidade de DM 1 em Parentes CLINICAL DIABETES • Volume 20, Number 4, 2002

Mecanismos Humorais Mecanismos Celulares (Anticorpos) Insulina Pró-insulina GAD 65 e 67 Carboxipeptidase H GT3 e GM2-1 ICA 69 e 512 GLUT2 IA-2 Células NK Células CD8 Macrófagos Interleucina 1 TNF-alfa Interferon gama

(Célula Dendrítica/M) CD4+ Th2 Sobrevivência Célula  NK1.1 CD4+ (Células NK) APC (Célula Dendrítica/M) IL-4 Il-4 IL-10 Céls CD4 Repouso - IFN- IL-2 FasL Perforina Granzimas Superóxidos Célula  Fas CD40L CD4+ Th1 CD40 Antígeno Célula  Célula B (APC) Morte célula  IL-12 IL-2 IFN- O2- M IMD J CLIN ENDOCRINOL METAB 84:4371-8,1999

Podemos Prevenir o Curso de Destruição da Célula Beta no Diabetes Tipo 1???

Em Pessoas com Alto Risco Para Desenvolver DM 1, a Efeitos da Insulina em Parentes de Pacientes Com Diabetes Tipo 1 Conclusão: Em Pessoas com Alto Risco Para Desenvolver DM 1, a Insulina na Dosagem Usada Neste Estudo não Retardou Nem Preveniu o DM 1

Necessárias ao Desenvolvimento Do Diabetes Tipo 1? Ou Seriam as Células B Necessárias ao Desenvolvimento Do Diabetes Tipo 1? Ou As Células T São as Iniciadoras E Mantenedoras do Processo Auto-Imune? O HLA do Paciente: DR3,DQ2,DR4,DQ8 Alto Risco Genético O Papel da Célula B e das Imunoglobulinas na Patogênese Do Diabetes Tipo 1 Ainda não Está Definido Conclusão: O Diabetes Tipo 1a Pode Se Desenvolver na Ausência De Auto-Anticorpos e de Células B

Diabetes Tipo 1A Sem Participação de Células B ou Auto-Anticorpos PENSANDO... Diabetes Tipo 1A Sem Participação de Células B ou Auto-Anticorpos Talvez por isso a imunoterapia direcionada especificamente contra as células B ou auto-anticorpos não tenha sido efetiva em prevenir a destruição das células beta e o diabetes

Efeito “Lua de Mel” RADCF/HUAP/UFF

X Insulina Diabetes Mellitus Tipo 1A 5 Anos Após Diagnóstico Ao Diagnóstico 5 Anos Após Diagnóstico Células Beta Nenhuma Célula Beta X Insulina

Tratamento Diabetes Mellitus Tipo 1

Efeitos do Controle Glicêmico Intensivo no DCCT: Níveis de HbA1c 5 6 7 8 9 10 11 Terapia convencional HbA1c (%) Terapia Intensiva 6,05 Normal 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Anos do estudo Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

Tratamento convencional DCCT: Risco Absoluto de Progressão Contínua da Retinopatia Através dos Níveis de HbA1c e Anos de Seguimento HbA1c Média= 11% 24 10% 9% 20 Tratamento convencional 16 Índice/100 pessoas/ano 12 8% 8 DCCT: Risco absoluto de progressão contínua da retinopatia através dos níveis de HbA1c e anos de seguimento Um modelo de risco absoluto (Poisson) foi utilizado para avaliar a associação entre os níveis de HbA1c atualizados e os anos de seguimento e entre os anos de seguimento e os anos de progressão da retinopatia. No grupo recebendo o tratamento convencional, o risco de progressão da retinopatia que está associado com qualquer nível de HbA1c aumenta com os anos de seguimento. Assim, o risco é maior para aqueles com os níveis de HbA1c mais altos (ex: 10% a 11%) e para aqueles que foram acompanhados pelos períodos mais longos (ex: >7 anos). DCCT Research Group. Diabetes. 1995;44:968-983. 4 7% 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Tempo (anos) DCCT Research Group. Diabetes. 1995;44:968-983.

DCCT: Resumo dos Resultados A melhora do controle glicêmico reduz o risco clínico de forma significativa Retinopatia 76% (P0.002) Nefropatia 54% (P<0.04) Neuropatia 60% (P0.002) DCCT:Resumo dos resultados Os efeitos do controle glicêmico sobre o início e sobre a progressão da retinopatia, da nefropatia e da neuropatia foram avaliados nos 1.441 pacientes , acompanhados durante 6 anos e meio. O tratamento intensivo para o controle glicêmico reduziu o risco de desenvolvimento de neuropatia clinicamente significativa em 76% (P£0.002, intervalo de confiança de 95% , 65%-85%). A retinopatia foi definida como uma modificação de 3 ou mais estágios na fotografia do fundo de olho que fosse mantida por 6 messe ou mais. Além disso, a terapia intensiva tornou mais lenta a progressão da retinopatia em 54% (P<0.002, 95% CI 39%- 66%) em um subgrupo de pacientes com retinopatia leve e reduziu o desenvolvimento de retinopatia proliferativa ou não proliferativa severa em 47% (P=0.011). O risco de nefropatia, determinado pela ocorrência de albuminúria(excreção de albumina ³300 mg/24 hr), foi reduzido em 54% (P<0.04). A ocorrência de microalbuminúria (excreção de albumina ³40 mg/24 hr) também foi reduzida em 39% (P<0.002). A terapia intensiva também reduziu o risco de neuropatia clínica em 60% (P<0.002). Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977- 986. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

Insulinoterapia no Diabetes Mellitus Desde o seu isolamento em 1921 se tornou uma terapia revolucionária. Embora disponível por mais de 80 anos, somente nas últimas 2 décadas ocorreram avanços na forma de se utilizar a insulina na prática clínica. 4 Fatores Levaram aos Avanços: 1. Introdução da auto monitorização da glicose 2. Mudanças na filosofia do manuseio do diabético, com maior flexibilidade no estilo de vida 3. Demonstração de que o controle glicêmico meticuloso reduz os riscos de complicações crônicas 4. Novas insulinas e o desenvolvimento de análogos

Sistema de Aplicação de Insulina

Objetivos no Manuseio Intensivo do Diabetes Mellitus Objetivo de Controle Glicêmico: . HbA1c < 6 % (HPLC) Evitar Crises de Curta Duração . Hipoglicemia . Hiperglicemia . Cetoacidose Diabética Minimizar Complicações de Longo Prazo Melhorar Qualidade de Vida ADA Clinical Practice Recommendations, 2005

Preferência p/ Múltiplas Princípios da Terapia Ingestão de Energia Plano Alimentar (Dieta) Gasto de Energia Atividade Física Formas de Aplicação e Preferência p/ Múltiplas Aplicações Insulinas e Análogos

Temos Que Tentar Imitar o Que Ocorre numa Pessoa Normal Sem Diabetes e Com Isso Procurar Manter os Níveis Glicêmicos Mais Próximos do Normal

A Insulina é Sempre Secretada em Resposta à Elevação da Glicose Representação Esquemática em 24 Horas dos Perfis da Glicose e Insulina Plasmática A Insulina é Sempre Secretada em Resposta à Elevação da Glicose Plasmática

Tipos de Insulina INSULINAS TIPO DE AÇÃO PERFIL DE AÇÃO INÍCIO PICO DURAÇÃO EFETIVA DURAÇÃO MÁXIMA Aspart/ Lispro Ultra-rápida 5-15 m 1-2 h 3-4 h 4-6 h Regular Rápida (R) 30-60 m 2-4 h 3-6 h 6-10 h NPH/lenta Intermediária 4-8 h 10-16 h 14-18 h Ultralenta Prolongada Não previsível 18-20 h 20-24 h Detemir /Glargina 1-3 h - 20-24h I(*) Fonte: Medical management of type 1 diabetes - 3rd edition - 1998 - Americam Diabetes Association.

Preparação Início (hr) Pico (hr) Duração (hr) Ação Rápida Regular ½ - 1 2 – 4 4 – 6 Ação Rápida Lispro (Análogo) ¼ - ½ 1 – 2 3 – 5 Ação Rápida Aspart (Análogo) 1/6 (10’) – 2/6 (20’) 1 - 3 3 - 5 Ação Intermediária NPH 1 – 4 8 – 10 12 – 20 Ação Intermediária Lenta (Insulina Zinco) 8 – 12 Ação Longa Ultralenta (Ext. Insulina Zinco) 10 – 16 18 - 24 Ação Longa Glargina (Análogo) 1 Não > 24 Combinações 70/30 (NPH/Regular) Duplo 12 - 20 NovoMix 30 (70% Aspart protamina 30% Aspart) Humalog Mix25 (75% Lispro protamina 25% Lispro)

Análogos de Insulina Insulina Humana 31 32 LISPRO Glicina ASPART (B28) - Arg - Arg 31 32 LISPRO Glicina ASPART (B28) Arginina Ácido Aspártico (Asp) GLARGINA

Insulina Aspart Asp Pro Phe Gly Phe Arg Tyr Glu Thr Gly Pro B28 Cys Lys B30 Thr A21 Asn Cys Val Tyr Leu A1 Gly Asn Tyr Ile Glu Leu Val Leu Ala Glu Gln S S Glu Insulin aspart (NovoRapid®) is a novel rapid-acting insulin analogue that has a structure virtually identical to native human insulin. The only structural modification is the substitution of a single proline residue with an aspartic acid residue at position 28 in the B chain of the amino acid sequence. This structural alteration reduces the tendency of insulin molecules to self-associate into dimers and hexamers, and so accelerates absorption; the receptor properties of the molecule remain unchanged (1). The resulting insulin molecule is rapidly absorbed and has predictable pharmacokinetics (2,3), but retains the biological properties of native human insulin.   References: Gammeltoft et al. Exp Opin Invest Drugs 1999;8:1431 Mudaliar SR et al. Insulin Aspart (B28 Asp-insulin): a fast-acting analog of human insulin. Diabetes Care 1999; 22(9):1501-6 Heinemann L et al. Variability of the metabolic effect of soluble insulin and the rapid acting analogue insulin aspart. Diabetes Care 1998; 21(11):1910-4 Gln Tyr Val Cys Leu Cys Thr Ser Ser Ile Cys Leu His S S Ser Gly Cys Leu B1 Phe Val Asn Gln His

Estrutura da Lantus® (Insulina Glargina) y A s n CADEIA A I - CADEIA B 1 5 2 3 r g S U B T UIÇÃO E X T E N SÃO Insulina Glargina: 21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-insulina Coates, PA et als. Diabetes.1995; 44(suppl1): 130 A Owens, D et al. Diabetologia. 1998; 41(suppl 1): A245

Clamp Isoglicêmico em Diabéticos Tipo 1: Perfil de Ação da Lantus® (Insulina Glargina) (Valores médios a cada hora) 6 (mg/kg/h) 5 Insulina glargina 4 Insulina NPH 3 Glicose 2 Índice de utilização 1 Clamp euglicêmico em diabéticos do tipo 1 : perfil de ação da Lantus® (Insulina glargina) Este estudo pela técnica do clamp euglicêmico, comparando perfil de ação da insulina glargina com o da NPH demonstra o padrão de ação sem picos, achatado e prolongado da insulina glargina. Lepore M et al. Diabetes 1999;48(Suppl 1):A97, Abst 416 10 20 30 Tempo (h) após a injeção S.C. = Final do período de observação Lepore M et al. Diabetes 1999;48(Suppl 1):A97, Abst 416

Comparação Glargina e NPH

Estrutura da Insulina Detemir

Perfil Farmacodinâmico da Detemir Pacientes com DM 1 Parâmetros farmacodinâmicos para insulinas detemir e NPH Insulina detemir NPH 0.2 U/kg 0.4 U/kg 0.3 IU/kg Duração ação (hr) 12 20 13 GIRmax (mg/kg/min) 1.1 1.7 1.6 Insulina detemir 0.2 U/kg Insulina detemir 0.3 U/kg Insulina detemir 0.4 U/kg Adapted from T. Pieber et al. Diabetes 2002;51(Suppl. 2):A53

Perfil de Menor Variação do que NPH ou Glargine Dose em cada aplicação: 0.4 U/kg Clamp 1 Clamp 2 Clamp 3 Clamp 4 8.0 8.0 8.0 NPH insulin Insulin glargine Insulin detemir 6.0 6.0 6.0 GIR mg/(kg•min) 4.0 4.0 4.0 2.0 2.0 2.0 6 12 18 24 6 12 18 24 6 12 18 24 Tempo (horas) Tempo (horas) Tempo (horas) Perfis de taxa de infusão da glicose após quatro aplicações não consecutivas de doses idênticas em três pacietnes (0.4U/kg) Data from study 1450 (T. Heise et al. Diabetes 2003;52 (Suppl.1): A121)

Menores Taxas de Hipoglicemia Noturna Comparado com NPH em DM 1 1.0 Insulina detemir p = 0.016 p = 0.003 NPH 0.8 p = 0.067 0.6 Event rate / patient / month during maintenance periods 0.4 0.2 Standl De Leeuw Russell-Jones et al. 2002 et al. 2002 et al. 2002 HbA1c (%) 7.88 7.78 7.53 7.59 8.26 8.38 12 meses 12 meses 6 meses

Insulina Rápida Antes das Principais Refeições e Intermediária na Ceia

Insulina Rápida Antes das Principais Refeições e Intermediária Antes do Café e Ceia (2/3 e 1/3)

Insulina Rápida Antes das Principais Refeições e Ultralenta Antes do Café e Jantar

Insulina Rápida Antes do Café e Jantar e NPH ou Lenta Antes do Café e Jantar (2/3 e 1/3)

Bomba de Infusão de Insulina

Cateter Soft-Set QR

Aplicador de cateter Softserter

Aplicação de cateter Soft-Set QR O uso do aplicador é preferido pelas crianças e adolescentes por ser prático e indolor

Como os Profissionais de Saúde cuidam de seu próprio Diabetes Tipo 1 Terapia Intensiva vs. Terapia Convencional Profissional de Saúde* População em Geral** Convencional 3% Convencional > 75% Intensivo 97% Intensivo < 25% * Survey of AADE membership (publication currently in submission) ** Industry estimates at time of survey (9/98)

Como Profissionais de Saúde Tratam Seu Diabetes Tipo 1 Terapia de Bomba vs. Injeções Profissionais de Saúde* População em Geral** Injeções 40% Injeções 94% Terapia de Bomba 60% Terapia de Bomba 6% * Survey of AADE membership (publication currently in submission) ** Industry estimates at time of survey (9/98)

Infusão de Insulina Contínua Subcutânea e Insulina em Bolus

Parâmetros de Bom Controle HbA1C < 6 % HPLC Glicemia jejum entre 70 e 100 mg/dL Pico glicemia pós-prandial < 180 mg/dL Glicemia 2 horas após refeição < 130 mg/dL Glicemia entre 2 e 4 horas madrugada entre 70 e 100 mg/dL Glicemia pré-prandial entre 70 e 105 mg/dL

Riscos do Controle Meticuloso Aumento da freqüência de hipoglicemias Aumento da freqüência de eventos hipoglicêmicos severos Aumento da freqüência de eventos muito severos de hipoglicemia com coma e convulsões Hipoglicemia noturna severa (difícil de reconhecer) Aumento de riscos da síndrome de hipoglicemia não responsiva e ou insuficiência contra-reguladora

Perspectivas Insulina Inalada de ação ultra-rápida Métodos de monitorização da glicemia não invasivos Transplante de ilhotas Transplante de células-tronco Imunoterapia (Prevenção) Uso do p277 (DiaPep277) – hsp60 RADCF/HUAP/UFF

Insulina Inalável

Perfil do tempo de ação pós-absorção Início rápido de ação, similar aos análogos de insulina de ação rápida Contrabalanceamento similar à insulina humana regular 100 Insulina Inalável Insulina Lispro Insulina Regular 80 % da Taxa Máxima de Infusão de Glicose 60 40 20 Heise T. et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):A10 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 Tempo (min)

Testes de HbA1c: resultados gerais Exubera vs. Insulina SC DM Tipo 1 Convencional Intensiva DM Tipo 2 8.1 8.1 8.0 7.9 8.1 8.2 7.8 -0.2 Mudança de HbA1c em relação ao Basal 7.9 7.7 -0.4 7.7 -0.6 7.6 7.4 Exubera -0.8 Insulina SC -1

Insulina Inalável em Tipo 2 e dois AOs Mudança em HbA1c 2AOsa Insulina Inalávelb Insulina Inalável + 2OAs -2 -1 Mudança média em HbA1C (%) Diferença ajustada na semana 12 (LOCF): aInsulina Inalável - AO: -1. 18%; 95% CI [-1. 41, -0. 95] bInsulina Inalável + AO - AO: -1. 67%; 95% CI [-1. 90, -1. 44] Rosenstock J, et al. Ann Intern Med. 2005; 143:549-558.

Caso Clínico Menina de 15 anos começa quadro de poliúria, polidipsia e polifagia, associado a emagrecimento importante e mal estar. Certo dia começou com vômitos e piora do mal estar. Foi a serviço médico onde foi feito o diagnóstico de diabetes. Como você trataria esta paciente? -Se for fazer insulina, qual fazer e como fazer?