Tratamento do LES com depleção de células B Revisão – Lupus (2008) DA Isenberg

CTLA-4 Ig APRIL TAC1-Ig (ATACICEPT) BELIMUMABE CD20 RITUXIMABE CD22 B (TNF)BLyS OFATUMUMABE CD20 AAc OCRELIZUMABE RITUXIMABE CD22 B EPRATUZUMABE a-DNA Ljp-394 IL2 Macrófago ACD40-L INF-g INF-γ CD40 CD40L TNF-α APC TNF-α IL-1 TH ANTI-TNF- CEL B B7 (CD80/86) CD28 Sinoviocito CTLA-4 Ig Metaloproteinases IL2 IL-12 Pannus

B BLyS APRIL Γ Γ Γ ANTI-BLyS (LINFOSTAT B) BCMA Γ BAFF-R Γ TACI B ANTI-BLyS (LINFOSTAT B) TACI-Ig: RECEPTOR SOLÚVEL QUE SE LIGA AO APRIL E BLyS BELIMUMABE ATACICEPTE

RITUXIMAB Anticorpo monoclonal quimérico (IgG1 Kappa: cadeia leve e região variável da cadeia pesada são murinos, região constante da cadeia pesada humano) direcionado contra a glicoproteína CD20 (transmebrana, 33-37 Kda e pode funcionar como canal de cálcio) de linfócitos B maduros, pré-linfócitos B e em > 90% célula B linfoma não Hodgkin. Mecanismo efetor: citotoxidade dependente anticorpo, complemento, células e indução apoptose. Leandro et al (UCL), 6 mulheres com LES e pobre resposta tratamento convencional, usando 2 infusões RTX 500mg + CCF 750mg com intervalo 2 semanas + CE oral alta dose. Após 6 meses 5 pacientes completaram seguimento, melhora significativa (BILAG média 14-6). Manifestações mais responsivas foram: fadiga, artralgia/artrite e serosite. Tempo médio depleção células B foi 4,4 meses. Sem eventos adversos.

Mesmo grupo, seguimento de 4 anos de 24 pacientes com LES tratados com 2 infusões RTX 1g + CCF 750mg, intervalo 2 semanas + 2 infusões metilprednisolona 250mg. Após 6 meses o valor médio do BILAG 13,9 – 5, melhora significativa níveis C3 e anti-dsDNA. Apenas 1 paciente falhou na depleção de células B. Parada de todos os imunossupressores, exceto 2 pacientes. 13 pacientes não necessitaram mais imunossupressores até 23 meses. 7 pacientes necessitaram novo ciclo (até 3), com 4 pacientes melhorando média BILAG 15 - 6 em 5 a 7 meses. Duração da depleção de células B foi maior retratamento (13 x7 meses). Maioria dos pacientes tolerou muito bem o retratamento. Mesmo grupo publicou que a presença do anti-Sm foi preditor independente de novos “flares” após depleção de células B e níveis basais baixos de C3 como preditor de “flare” em curto tempo após tratamento.

Looney et al, ensaio fase I/II com dose escalonada de RTX em 18 pacientes com LES alta atividade (SLAM>5) e sem uso de CCF ou pulso de glicocorticóide. RTX 100mg/m² 1x / RTX 375mg/m² 1x / RTX 375mg/m² 4 infusões semanais + PDN 40mg antes e após infusões. Melhora significativa SLAM nos que tiveram depleção células B em 12 meses. Manifestações mais responsivas foram rash, mucosite, alopécia, artrite. 1 reação infusional leve (broncoespasmo), 3 complicações tardias (infecções e AIT). Mesmo grupo relatou que o grau de depleção de células B é dependente do genótipo Fcγ RIIIa. Estudo grego, aberto, prospectivo, com 10 casos de LES com nefrite proliferativa com RTX 375mg/m² 4 infusões semanais + PDN 0,5mg/Kg/dia por 10 semanas, com redução 4mg a cada duas semanas. Remissão completa em 5 pacientes. Resposta sustentada em 4 pacientes após 12 meses, livre de imunossupressores. 1 reação de hipersensibilidade moderada. “ Downregulation” CD40L precedendo remissão da nefrite, queda acentuada do anti-dsDNA.

Estudo sueco com 7 pacientes com nefrite lúpica tratados com RTX e CCF com biópsias renais na entrada e após 6 meses. Redução SLEDAI média 15-3, redução níveis de anti-dsDNA e anti-C1q. Melhora acentuada na média do índice de atividade renal 6-3. Estudo japonês multicêntrico, aberto, com 15 pacientes com LES refratário usando RTX 1g 2 infusões intervalo 2 semanas com resposta significativa a moderada no BILAG em 9/14 pacientes em 28 semanas. Mesmo grupo relatou benefício do esquema em manifestações neuropsiquiátricas. Estudo sueco com 16 pacientes usando RTX 375mg/m² + CCF 0,5g/m² com resposta em 6 meses em 15/16 pacientes no BILAG e 13/16 no SLEDAI (50% ou mais de redução).

EPRATUZUMAB Anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra glicoproteína CD22 (molécula da super família das imunoglobulinas) expressa na membrana de linfócitos B maduros e no citoplasma de linfócitos pré-B e pró-B. Primeiro estudo, Dorner et al, fase II, aberto, não randomizado com 14 pacientes com LES com moderada atividade ( BILAG 6-12) com Epratuzumab 360mg/m² com 4 infusões de intervalo de 2 semanas. Ao final de 32 semanas 15% dos pacientes obtiveram melhora de 50% do BILAG. Medicação foi bem tolerada. Nível de células B continuou em queda, sem alteração significativa nos autoanticorpos em 6 meses. Estudo fase III interrompido por problemas de produção farmacêutica do anticorpo. Reiniciado recentemente.

BELIMUMAB Anticorpo monoclonal humanizado que inativa o BLys/BAFF, diminuindo a ativação/maturação e sobrevida das células B. Estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo controlado com 449 pacientes com LES, usando Belimumab 1, 4 ou 10mg/Kg nos dias 0,14,28 e então mensalmente por 52 semanas. Sem diferença estasticamente significativa na eficácia dos “endpoints” primários. Sem diferença na segurança da droga x placebo. Problemas do estudo: 28,5% dos pacientes com FAN – e também no seguimento clínico. 2 estudos fase III em andamento. ATACICEPT Proteína de fusão recombinante com domínio extracelular do receptor TACI ligado a um domínio FC da IgG1 humana, liga-se ao BLyS/BAFF e ao APRIL, com bloqueio da estimulação e redução da sobrevida dos linfócitos B. 2 estudos fase I são aguardados.

CONCLUSÕES Bons resultados com terapêutica de depleção de células B em vários estudos abertos, sendo o RTX o mais estudado. Necessidade de mais estudos controlados, duplo-cegos, felizmente em andamento. Dose e regime de infusão ainda não estão bem definidos. Interesse no tratamento inicial do LES, antes da falha de outros imunossupressores.