Teratogênicos Vera Andrade, 2015

O que é um agente teratogênico? É tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez

TERATOLOGIA É a ciência que estuda todos os aspectos do desenvolvimento anormal pré-natal, incluindo o estudo das causas e da patogênese dos defeitos congênitos Estudo do desenvolvimento pré-natal anormal

Malformações congênitas Congênito = congenitus = nascido com Defeitos congênitos, malformações congênitas e anomalias congênitas são termos utilizados para descrever os defeitos presentes no momento do nascimento

História Até a década de 40, era considerado que embriões e fetos estavam protegidos Membranas fetais e paredes abdominais da mãe protegiam o embrião e feto de agentes ambientais (drogas, vírus) Todas as malformações eram atribuídas a causas genéticas

História Talidomida – sedativo popular, usado como antiemético no alívio dos enjoos matinais – século XX Efeitos induzidos no concepto por medicamentos utilizados pela mulher grávida foi uma questão levantada no século XX, especialmente após a tragédia da “TALIDOMIDA”, no início dos anos sessenta Focomielia

% 50-60 20-25 Anomalias cromossômicas 6-7 7-8 Drogas 7-10 Anomalias Congênitas 50-60 Etiologia desconhecida 20-25 Herança Multifatorial – Fatores genéticos e ambientais atuando juntos 6-7 Anomalias cromossômicas Numéricas – resultado da não disjunção de um par de cromossomas Síndrome de Turner, Down (21) Trissomia dos autossomas Trissomia dos cromossomas sexuais Estruturais – resultado da quebra de cromossomas seguido de reconstituição em uma combinação anormal Translocação Deleção 7-8 Genes Mutantes – envolve perda ou alteração da função de um gene Herança dominante Acondroplasia Herança recessiva autossômica Síndrome do X-frágil 7-10 Agentes Ambientais Drogas Medicamento Não medicamento Substâncias Químicas Metais, Infecções Rubéola, Herpes, HIV, Sífilis, T. gondii Radiação

Drogas Agentes Ambientais Anomalias Congênitas % Medicamento 7-10 Não medicamento - fumo, álcool, cocaína Substâncias Químicas Solventes, organoclorados, organofosforados, metais pesados, pesticidas Radiação - RX

Medicamentos Dezenas de novas drogas são aprovadas anualmente, e se somam aquelas já em uso , no entanto, a maioria das drogas (mais de 75%) que são prescritas nos dias de hoje continuam a trazer o alerta "A segurança sobre o uso durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido" Bula Gravidez e lactação: não deve ser usado durante a gravidez nem durante a amamentação. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informar ao médico se está amamentando. A segurança sobre o uso durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido.

Medicamentos Estima-se que o ser humano possa estar exposto a 5.000.000 agentes teratogênicos (diferentes substâncias químicas) Em torno de 1.500 dessas são teratogênicos em animais de laboratório e pouco mais de 30 são comprovadamente teratogênicos na espécie humana Este pequeno número se deve, em parte, às dificuldades de investigação de teratogenicidade nos humanos

Pesquisa com medicamentos teratogênicos 1) Casos e controles Retrospectivos (dependem da memória da mãe) Crianças com malformações – casos Crianças normais – controle Caso - parte-se de uma série de crianças com malformações específicas e se questiona suas mães sobre ingestão de medicamentos durante a gravidez Controle - faz-se a mesma averiguação para um grupo de igual número de crianças normais O grande problema deste tipo de investigação é que depende muito da memória materna e sabe-se atualmente que mães de crianças malformadas e normais valorizam e relatam de forma diferente as medicações usadas durante o período gestacional

Pesquisa com medicamentos teratogênicos 2) Estudo de coorte Acompanha-se a mãe grávida registrando tudo o que ela usa como fármacos. Após o nascimento verifica-se a incidência de malformações Ou parte-se de uma série de mulheres grávidas que estiveram expostas a um determinado fármaco e observa-se, após o nascimento, a saúde dos bebês. Como controle usa-se uma série igual de mulheres grávidas com exposições consideradas seguras

Princípios básicos de teratologia A ação dos fármacos sobre o concepto depende de: 1) Estágios de desenvolvimento no momento da exposição Pré-embrionário (1a e 2a sem.) Período Embrionário (3a a 8a sem.) Período fetal (9a sem. até nascimento) 2) Relação dose efeito 3) Genótipo materno

1) Estágios de desenvolvimento “Tudo ou Nada” Pré-embrionário - 1a e 2a sem Destrói todas ou maioria das células Resulta na morte do embrião Danifica apenas algumas células Permite que o concepto se recupere e o embrião se desenvolve normal

Período embrionário - 3a e 8a semana O período de organogênese entre a 3a e 8a semana é o mais crítico com relação às malformações

Período fetal – a partir da 9a semana No período fetal, os efeitos se produzem principalmente em sistema nervoso central (que continua se diferenciando), como também sobre o crescimento fetal

Vermelho períodos altamente sensíveis, produzir defeitos graves Período embrionário e fetal Vermelho períodos altamente sensíveis, produzir defeitos graves Amarelo indica estágios menos sensíveis, induzir efeitos pequenos

2) Relação DOSE / EFEITO  Dose  Efeito 3) Genótipo materno variando desde nenhum defeito, passando por defeitos funcionais e malformações até a morte do concepto 3) Genótipo materno Hereditariedade genética da mãe e do feto contribui para uma maior ação da droga ou resistência do concepto Representa um papel importante no fechamento do tubo neural

Algumas drogas teratogênicas Ácido Valpróico AINE Aminopterina Azaudina Bussulfam Captopril Carbamazepina Ciclofosfamida Citarabina Chumbo Clorambucil Clorobifenis Cocaína Cumarínicos Dietilestilbestrol Enalapril Etanol Fenitoína 5-fluoruracil Iodo Mercúrio orgânico Metimazol Metotrexato Misoprostol  6-mercaptopurina Penicilina Propiltiouracil Retinóides Talidomida Tetraciclina Trimetadiona

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS Drogas usadas na quimioterapia do câncer e têm em comum a capacidade de interferir com a divisão celular os tecidos do feto crescem com rapidez

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS Meningocele Cisto formado por membranas que estão ao redor da medula espinhal e aparecem pela parte aberta da coluna vertebral Meningomielocele Cisto da membrana e medula espinhal (SNC) Anencefalia Hipoplasia cerebral Malformação da face

Meningomielocele

Meningomielocele na região torácica e lombar, e mal formação dos membros inferiores.

Hérnia de encéfalo ou meninge Anencefalia

Ausência da maior parte do encéfalo (meroanencefalia), espinha bífida com ausência de fechamento das pregas neurais (mielosquise)

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS Palato fendido Microftalmia: olhos pequenos Opacidade córnea: olhos brancos Agenesia do rim: não formação do rim Defeito nos membros Retardo do crescimento Outras anomalias múltiplas

ANTICONVULCIVANTES Representam um problema especial, pois os riscos da epilepsia são tão grandes para a mãe e o feto, e os medicamentos são teratogênicos

ANTICONVULCIVANTES Fenitoína (Epelin®) Retardo no crescimento intra-uterino Retardo mental Microcefalia Fácies disfórmica Palato fendido Lábio leporino Retardo mental é o funcionamento intelectual significativamente abaixo da média que ocorre junto a uma deficiência no comportamento adaptativo sendo manifestado durante o período de desenvolvimento da criança.

ANTICONVULCIVANTES Trimetadiona (Tridione®) Retardo no crescimento intra-uterino Anomalias cardíacas Microcefalia Fácies disfórmica Palato fendido Retardo mental e morte pós-natal Lábio leporino

ANTICONVULCIVANTES Carbamazepina (Tegretol®) Apresenta risco de 1% para o fechamento do tubo neural Ácido Valpróico (Depakene®) 2% de risco para fechamento do tubo neural; defeitos no SNC; microcefalia; anomalias cardíacas e faciais; retardo mental Fenobarbital (Gardenal®) Não ocasiona uma síndrome específica, e sim seqüelas neurocomportamentais como diminuição do QI.

ANTICOAGULANTE CUMARÍNICO Tratamento e profilaxia de enfermidades tromboembólicas. Utilizados em pessoas com cirurgia de válvulas artificiais. A Heparina não atravessa a placenta, mas após o terceiro trimestre causa perda fetal. Hidrocefalia e fenda palatina Warfarina (Marevan ®) Hipoplasia da cartilagem nasal Defeitos no SNC Retardo do crescimento Hidrocefalia.

TALIDOMIDA Focomielia, deformidade em “nadadeira de foca”, faltam os braços e pernas, mãos unidas nos ombros e os pés nos quadris Meromielia, ausência de partes de membros Amelia, ausência de membros superiores e/ou inferiores Micromielia, membros pequenos Anomalias faciais Anomalias cardíacas e renais

Talidomida No Brasil, continua a ser utilizada para o tratamento da hanseníase (lepra) Atualmente, um outro potencial uso é para alguma complicações da AIDS, o que torna possível a volta da síndrome da talidomida fetal no nosso tempo

ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES (AINE) Fechamento prematuro do ducto arterioso comunicação entre a artéria aorta e a artéria pulmonar (fecha ao nascimento) Hipertensão pulmonar no feto ou neonato

INIBIDIRES DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOSTENSINA (ECA) Utilizados na hipertensão arterial sistêmica. Captopril (Capoten ®), enalapril (Vasotec ®) Displasia renal Oligodrâmio (pouco líquido amniótico, malformação do rim) Hipoplasia pulmonar e de ossos do crânio Hipotensão neonatal

CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium ®) Cardiopatias congênitas Malformação do coração e grandes vasos.

DIETILESTILBESTROL (EULEXIN®) Estrógeno sintético usado em casos de ameaça de aborto ou trabalho de parto prematuro. Na prole feminina Adenocarcinoma vaginal Distúrbios menstruais Diminuição da fertilidade Na prole masculina Cisto de epidídimo Criptorquidia, não descida do testículo Hipogonadismo

PROPILTIOURACIL (Propilracil ®) e METIMAZOL (Coumadin ®) Utilizados no hipertireoidismo Hipotireoidismo Retardo mental

Retinóides sistêmicos Atualmente, esses medicamentos são os mais potentes teratógenos conhecidos em humanos. Isotretinoína (Isoacne ®) é utilizada no tratamento da acne cística severa e resistente a outros tipos de terapia Etretinato (Tigason ®) é prescrito para pacientes com psoríase crosta na pele) e outros distúrbios de queratinização

RETINÓIDES Anomalias crânio-faciais Anomalias SNC Os defeitos de orelha são característicos e se apresentam como microtia e baixa implantação do pavilhão auricular; Anomalias SNC Os defeitos de sistema nervoso central incluem microcefalia, hidrocefalia, retardo mental, entre outros; Anomalias cardiovasculares No sistema cardiovascular, mais frequentemente, se encontra transposição de grandes vasos, defeitos septais ventriculares e defeitos de arco aórtico; Anomalias hepáticas 

Fármacos do trato gastrintestinal É utilizado na prevenção e tratamento de úlceras duodenais e gástricas. Utilizado indevidamente como abortivo MISOPROSTOL  (Cytotec ®) Pode ocasionar contrações uterinas e com risco para o embrião/feto

OUTROS Antibióticos: como Tetraciclinas causam problemas de calcificação óssea e dentes (cor amarelo pardo) Penicilina, anomalias no tecido conjuntivo Salicilatos – AAS (AINE) (aspirina) Iodo – usado em alterações da tireóide e em outros medicamentos como iodo-povidone Metais pesados, distúrbios do desenvolvimento cerebral Chumbo – tintura de cabelo (amônia) Cádmio, arsênio, selênio, cromo, zinco, alumínio, níquel e mercúrio

Drogas teratogênicas de uso não médico Cafeína Tabaco Nada comprovado Além de malformações fetais, aumentam a incidência de abortamento, inserção baixa de placenta e descolamento prematuro de placenta.

Drogas teratogênicas de uso não médico Maconha Cocaína Nível de excitação e irritabilidade é maior, as crianças têm dificuldade de leitura, de concentração e de controlar os impulsos Lesão do SNC, microcefalia, retardo mental Fissura labial e palatina Atresia intestinal Defeitos no septo atrial e ventricular Defeitos dos membros, polidactilia Retardo no crescimento pré-natal Polidactilia

Álcool - Etanol Síndrome do alcoolismo fetal Retardo do crescimento intra-uterino Retardo mental Microcefalia Déficit de coordenação motora Anomalias oculares Anomalias das articulações Patologia de diversos órgãos O uso do dissulfiram, para ajudar a abandonar o vício, é contra-indicado na gravidez pela suspeita de teratogenicidade

Radiação Principais efeitos da exposição pré-natal natal Morte intra-uterina Anormalidades congênitas: malformação dos órgãos e Retardamento mental Leucemia Alguns tipos de tumores Anormalidades genéticas

Radiação Mortalidade infantil; Hiroshima e Nagasaki 23% morte fetal, 26% morte no 1o ano de vida, 29% microcefalia

Classificação de Risco dos Medicamentos para Uso na Gravidez Classificação de Risco dos Medicamentos para Uso na Gravidez. Fonte: Briggs et al. 13. A Estudos controlados realizados não demonstraram riscos para o feto durante o primeiro trimestre de gravidez, nem existem evidências de riscos em trimestres posteriores, sendo improvável possibilidade de teratogênese. B Divide-se em: 1. Estudos em animais não demonstraram risco teratogênico, enquanto não se dispõe de estudos controlados na gravidez humana; ou 2. Estudos em animais têm demonstrado efeitos teratogênicos que não foram confirmados em grávidas humanas durante o primeiro trimestre da gestação, e não existem evidências de riscos em trimestres posteriores. C 1. Estudos em animais têm demonstrado efeitos teratogênicos sobre o feto e não existem estudos em mulheres; ou 2. Não existem estudos disponíveis em mulheres, nem em animais. São medicamentos que só devem ser administrados se o benefício esperado para a mãe justificar o risco potencial para o feto. D Existem claras evidências de risco teratogênico, mas os benefícios acarretados com o uso possam torná-los aceitáveis. X Os estudos em animais ou em humanos demonstraram evidentes risco de teratogênese, o que claramente supera o possível benefício em mulheres grávidas. Os medicamentos dessa categoria estão contra-indicados em mulheres que estão ou possam ficar grávidas.

Meu neto Frederico dando os seus primeiros passinhos.