Manuseio tubular de Potássio – K+

Túbulos proximais reabsorvem 67% do K+ filtrado – Via paracelular Túbulo proximal Na+ 3Na+ Glicose 2 K+ Na+ Arraste pelo solvente (solvent drag) K+ 67% reabsorvidos Amino ácidos _ K+ K+ H2O Na+ H+ Eletrodifusão HCO3- Cl- + S1: arraste pelo solvente S2 e S3: Eletrodifusão

- K+ Segmento espesso da alça de Henle Reabsorve cerca de 25% do K+ filtrado Via transcelular Via paracelular Interstício Luz 3Na+ Na+ 8% K+ 2K+ 2Cl- K+ Reabsorção transcelular de K+ (50% ) K+ Cl- 25% reabsorvidos Eletrodifusão de K+ por via paracelular (50%) - K+ + Reabsorção passiva por via paracelular: Eletrodifusão Dpte = + 8 mV

Quase todo o K+ filtrado é reabsorvido até início do túbulo distal Distal final, conexão e coletor ajustam a quantidade de K+ que deve ser eliminada para manter o balanço

- K+ + Interstício Luz DPte = ~ - 40 mV Distal final – Conexão Interstício Luz 8% 3Na+ Na+ secreção 2K+ Cl- K+ K+ K+ Cl- Na+ absorção Distal 3Na+ Na+ 2K+ - + K+ K+ Conexão e Principais DPte = ~ - 40 mV Secreção de K+: passiva por canal Secreção de K+ em células principais

- + Interstício Luz DPte = ~ - 40 mV Coletor inicial – Coletor cortical Interstício Luz 8% 3Na+ Na+ 2K+ secreção - + K+ K+ absorção Secreção de K+ Principais H+ ATP ATP H+ K+ Reabsorção de K+ Cl- Cl- Intercaladas a DPte = ~ - 40 mV Secreção de K+: passiva por canal Reabsorção de K+: ativa, bomba H+/K+ ATPase Urina Excreção de 10 – 150 % da carga filtrada Dependendo da ingestão de K+

FATORES QUE INFLUENCIAM A EXCREÇÃO RENAL DE POTÁSSIO Aldosterona Dieta Aporte de Na ao distal/coletor Fluxo intratubular Bicarbonatúria

FATORES QUE INFLUENCIAM A EXCREÇÃO RENAL DE POTÁSSIO Aldosterona Dieta Aporte de Na ao distal/coletor Fluxo intratubular Bicarbonatúria

Na + ATP Na + K + ENaC Filtração 10.000 mg/dia Na + ALDO + - K + L I

- + - + Na + Na + Na + K + K + Na + K L I ENaC ATP Filtração ALDO Filtração 10.000 mg/dia Na + + - + - K + L I

- + - + Na + Na + K + K + Na + K L I ENaC ATP Filtração 10.000 mg/dia ALDO Filtração 10.000 mg/dia Na + + - + - K + L I

FATORES QUE INFLUENCIAM A EXCREÇÃO RENAL DE POTÁSSIO Aldosterona Aporte de Na ao distal/coletor Fluxo intratubular Bicarbonatúria Dieta

- + + Na Na + Na + Na + K + K + Na + K L I ENaC ATP Filtração 10.000 mg/dia Na + + - K + L I

FATORES QUE INFLUENCIAM A EXCREÇÃO RENAL DE POTÁSSIO Aldosterona Aporte de Na ao distal/coletor Fluxo intratubular Bicarbonatúria Dieta

- + + Na + Na + K + Na + K L I ENaC ATP Na + K + Manutenção do gradiente para difusão de K+ da célula para a luz ENaC Filtração 10.000 mg/dia Na + + - K + L I

FATORES QUE INFLUENCIAM A EXCREÇÃO RENAL DE POTÁSSIO Aldosterona Aporte de Na ao distal/coletor Fluxo intratubular Bicarbonatúria Dieta

- + - + + Na + Na + K + Na + K - HCO 3 L I ENaC A difusão de K+ é favorecida pela maior negatividade luminal e pela sensibilidade dos canais para K+ a pH: pH acalino aumenta a probabilidade de abertura dos canais para K+ (ROMK) Na + HCO - 3 ATP Na + K + ENaC Filtração 10.000 mg/dia Na + - + + - K + L I

FATORES QUE INFLUENCIAM A EXCREÇÃO RENAL DE POTÁSSIO Aldosterona Aporte de Na ao distal/coletor Fluxo intratubular Bicarbonatúria Dieta

Até aqui, reabsorção de 92% do K+ filtrado Situações de sobrecarga de K+ usualmente são acompanhadas de redução da renina e angiotensina sistêmicas e aumento da aldosterona. Até aqui, reabsorção de 92% do K+ filtrado Em dieta com alto potássio, potássio é secretado em segmento de conexão e ductos coletores (especialmente cortical) em quantidade suficiente para manter o balanço.

Situações de sobrecarga de K+ usualmente são acompanhadas de redução da renina e angiotensina sistêmicas e aumento da aldosterona.

WITH NO LYSINE KINASES: WNKs O controle da excreção de K+ é intimamente dependente das WITH NO LYSINE KINASES: WNKs WNK1 KS-WNK1 WNK3 WNK4 WNK4 estimula NCC em túbulos distais (reabsorção de Na+ e Cl- juntos) WNK4 inibe ROMK1 (secreção de K+) WNK4 fosforilada por SGK1 não inibe ROMK1 SGK1 é estimulada por aldosterona SGK1: Serum Glucocorticoid related Kinase

Na+ K+ POTÁSSIO ALTO Renina e angiotensina baixas ALDOSTERONA ENaC WNK4 P SGK1 ENaC Na+ 3 Na+ 2 K+ Despolarização apical ROMK1 K+ K+ ROMK1 não inibido Célula principal SGK1: Serum Glucocorticoid related Kinase Estimulada por ALDOSTERONA REABSORÇÃO DE Na+ SECREÇÃO DE K+

Renina e angiotensina elevadas (sem aumento da aldosterona) POTÁSSIO BAIXO Renina e angiotensina elevadas (sem aumento da aldosterona) Distal NCC 3 Na+ 2 K+ ATP Na+ Fosforila e ativa P Cl- K+ Inibe WNK4 Cl- ROMK X Célula de distal Reabsorção de Na+ não associada à secreção de K+ NCC ativado Canal para K+ (ROMK1) inibido

Reabsorção de K+ ENaC Na+ COM POTÁSSIO BAIXO, HÁ ATIVAÇÃO DA H+/K+ - ATPase ENaC Na+ 3 Na+ 2 K+ Inibe K+ ROMK1 WNK4 K+ ROMK1 inibido H+ ATP HCO3- ATP H+ K+ Cl- Cl- Intercaladas a Reabsorção de K+

COM POTÁSSIO ALTO, ALDOSTERONA ALTA, HÁ ATIVAÇÃO DA H+ - ATPase ENaC Na+ 3 Na+ 2 K+ ROMK1 K+ K+ ROMK1 não inibido + ATP H+ HCO3- ATP H+ K+ Cl- Cl- Intercaladas a

PROCESSAMENTO RENAL DE GLICOSE

Túbulo proximal – TP S1/S2 Glicose é livremente filtrada Célula de TP inicial (100%) - 5 mM 2 K+ ATP 3 Na+ 1 Na+ 1 Glicose SGLT2 + - K+ + - GLUT2 Glicose + - SGLT2: baixa afinidade por glicose, alta capacidade de transporte

Célula de pars-reta de TP – S3 Túbulo proximal TP S3 Célula de pars-reta de TP – S3 100% 0% 2 K+ ATP 3 Na+ 2 Na+ 1 Glicose SGLT1 K+ 100% reabsorvidos GLUT1 Glicose Cl- 2 Na+ 1 Glicose SGLT1 + - + - + - + - + - + - + - Em final de S3: [glicose] = ~ 0 mM DPte = + 3mV SGLT1: alta afinidade por glicose, baixa capacidade de transporte

Taxa de reabsorção tubular de glicose em função da concentração plasmática de glicose Todos os transportadores estão transportando glicose

Taxa de excreção urinária de glicose em função da concentração plasmática de glicose Quanto maior a concentração plasmática de glicose, mais glicose é eliminada na urina, após atingir o Tm. Começa a sobrar glicose nos túbulos O Tm de glicose é atingido quando a concentração plasmática atinge 180-200 mg/dL ou 10 a 11 mM

Se glicose não é totalmente reabsorvida ela exerce efeito osmótico 290 mOsm 290 mOsm Na+ H2O Solutos Cl- HCO3- outros Glicemia normal

Se glicose não é totalmente reabsorvida ela exerce efeito osmótico Diurese osmótica 290 mOsm 290 mOsm Glicose Na+ H2O [Na+] Solutos (Na+) Cl- HCO3- outros Glicemia elevada (acima do Tm-glicose)

Mesmo efeito do manitol Se glicose não é totalmente reabsorvida ela exerce efeito osmótico Diurese osmótica 290 mOsm 290 mOsm Glicose Na+ Na+ Mesmo efeito do manitol H2O [Na+] Solutos (Na+) Cl- Na+ HCO3- outros Redução da reabsorção resultante de Na+ e H2O (K+, Cl-, Ca2+, ...)

AMINOÁCIDOS Transporte tubular de aminoácidos (túbulos proximais) Várias famílias de transportadores, com diversos membros com seletividade para aminoácidos específicos Alvos de mutações genéticas que são acompanhadas de quadro clínico que quase sempre envolve cálculos renais

Aminoácidos: concentração plasmática ~ 2,5 Mm Massa filtrada diariamente: ~50 g 2 Na+ H+ K+ Aminoácidos aniônicos Glu, Asp SLC1A1 2 K+ ATP 3 Na+ K+ Cistina (Cys) ou AA+ (Lys, Arg) AAo SLC7A9 SLC3A1 Quantitativamente mais relevante Na+ Aao (não Pro) SLC6A19 2 Na+ Cl- Glicina, prolina SLC6A18 e SLC6A20 H+ Glicina, alanina, prolina SLC36A2 ou PAT2

PROCESSAMENTO RENAL DE CÁLCIO

REABSORÇÃO DE SÓDIO NO NÉFRON Reabsorção de Na+ ao longo do néfron DISTAL ~4 % PROXIMAL ~67 % PORÇÃO ESPESSA ~25 % CONEXÃO + COLETOR ~3 % Reabsorção de Na+ ao longo do néfron <1 %

REABSORÇÃO DE CÁLCIO NO NÉFRON Reabsorção de Ca2+ ao longo do néfron DISTAL ~5 % PROXIMAL ~65 % PORÇÃO ESPESSA ~25 % CONEXÃO + COLETOR ~3 % Reabsorção de Ca2+ ao longo do néfron Cálcio  Sódio ~2 %

Ca2+ Ca2+ Cálcio: Túbulo Proximal Reabsorve cerca de 65% do Ca2+ filtrado + Túbulo proximal SGLT2 Na+ - AA0 NHE3 HCO3-/Cl- Luz Interstício 100% 65% reabsorvidos H2O Arraste pelo solvente e eletrodifusão Ca2+ Cl- Ca2+ 35% Reabsorção passiva, por via paracelular

- + Ca2+ Cálcio: Segmento espesso ascendente da alça de Henle Reabsorve cerca de 25% do Ca2+ filtrado Dpte = + 8 mV Na+ 3Na+ K+ 2K+ 2Cl- Cl- + - Luz Interstício 10% 25% reabsorvidos Eletrodifusão de Ca2+ por via paracelular Ca2+ Ca2+ Reabsorção passiva por via paracelular Eletrodifusão

TÚBULO DISTAL TCD 1 TCD 2 Conexão Espesso ascendente cortical TCD 1 TCD 2 Conexão Todos têm Na+/K+ ATPase e canal para K+ em membrana basolateral Todos têm canal para K+ (ROMK1) em membrana apical TCD 1 TCD 2 Conexão Ca2+ Na+ NCC Na+ Cl- Na+ NCC Cl- Na+ Ca2+ Na+ NCC Na+ Cl- NCC Cl- Na+

PTH aumenta a reabsorção de Ca2+ em túbulo distal Cálcio: Distal final rebsorve cerca de 8% do Ca2+ filtrado Distal final (TCD) Interstício Luz 10 % 3Na+ Na+ 2% 2K+ Cl- K+ PTH1R PTH AMPc PKA Cl- Ca+ TRPV5 8% reabsorvidos Ca2+ Ca+ PTH Ca2+ Na+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ ATP - Calbindinas + Reabsorção transcelular Mb apical: passivo por canais (TRPV5) Mb basolateral: ativo – bomba e transporte acoplado com Na+ PTH aumenta a reabsorção de Ca2+ em túbulo distal 2 % da carga filtrada são eliminados

O PTH TEM OUTRO EFEITO RENAL IMPORTANTE 7-dehidrocolesterol Luz solar (calor) Pele Pré-vitamina D3 Célula de túbulo proximal Aquecimento Vitamina D3 Fígado 25-hidroxilase [25(OH)D3] 25-hidroxivitamina D3 [25-(OH)D3] [25-(OH)D3] 1-α-hidroxilase PTH1R PTH AMPc PKA [1α25(OH)2D3] [1α25(OH)2D3] = calcitriol

Calcitriol (Vit D) aumenta a reabsorção de Ca2+ em túbulo distal Cálcio: Distal final rebsorve cerca de 8% do Ca2+ filtrado Distal final (TCD) Interstício Luz 10 % 3Na+ Na+ Cl- 2% 2K+ K+ PTH1R PTH AMPc PKA Cl- Ca+ TRV5 8% reabsorvidos Ca2+ Ca+ Ca2+ Na+ Vit D Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ ATP - + Calcitriol (Vit D) aumenta a reabsorção de Ca2+ em túbulo distal

Regulação do cálcio PTH: aumenta a reabsorção de Ca2+ nos túbulos distais do néfron PTH: aumenta a produção de 1,25(OH)2D (calcitriol) em túbulos proximais por estimular a 1α-hidroxilase O Aumento do calcitriol (1,25(OH)2 D) aumenta a absorção de Ca2+ no intestino PTH: mobiliza cálcio dos ossos

Manuseio Renal de Fosfato

Túbulos proximais (S1/S2/S3) Reabsorvem 80% do fosfato filtrado Interstício Luz 2Na+ HPO42- NaPi IIa eletroneutro 3Na+ 100 % 2K+ K+ H2PO4- 2Na+ PiT 2 eletrogênico HPO42- H2PO4- ? 80% reabsorvido HPO4=/H2PO4- 3Na+ H2PO4- NaPi IIc eletrogênico 20 % Reabsorção transcelular Transporte acoplado com Na+

Túbulos proximais (S1/S2/S3) Reabsorvem 80% do fosfato filtrado 3Na+ K+ 2K+ Interstício Luz 2Na+ HPO42- NaPi IIa 100 % PTH1R PTH AMPc PKA 80% reabsorvido Inibição de NaPiIIa PTH HPO4=/H2PO4- FGF23/Klotho 20 % Reabsorção transcelular Transporte acoplado com Na+

- + 1,25(OH)2D3 PTH: inibe a reabsorção de HPO42- em TP Células de túbulo proximal (TP) PKA Inibição de NaPi II PTH1R - Na+ HPO42- PTH 25(OH)-D3 + Ativação 1α -hidroxilase 1,25(OH)2D3 1,25(OH)2D3 PTH: inibe a reabsorção de HPO42- em TP PTH: aumenta os níveis de 1,25(OH)2D 1,25(OH)2D: aumenta a absorção de HPO42- e Ca2+ no intestino 1,25(OH)2D: aumenta a produção de FGF23 nos ossos

- - FGF23 Células de túbulo proximal (TP) 1,25(OH)2D3 (Calcitriol) Na+ HPO42- - Inibição de NaPi II PTH FGF23 Klotho FGFR 25(OH)-D3 - FGF23 1α -hidroxilase 1,25(OH)2D3 FGF23: Inibe a reabsorção de HPO42- em túbulo proximal FGF23: reduz a produção de calcitriol Redução do calcitriol leva a menor absorção de fosfato e cálcio no intestino

Klotho Atropos Lachesis Moirae, sisters of Fate: definem o tempo de vida

Klotho

Magnésio

REABSORÇÃO DE MAGNÉSIO NO NÉFRON DISTAL E COLETOR 10% PROXIMAL ~15 % PORÇÃO ESPESSA 70 % ~5 %

Mg2+ Túbulo Proximal Mg2+ + + Túbulo proximal Luz 15% reabsorvidos H2O 100% 15% reabsorvidos H2O Arraste pelo solvente e eletrodifusão Mg2+ Cl- Mg2+ _ + 85% _ + reabsorção paracelular Solvent drag, eletrodifusão A concentração luminal de Mg2+ se eleva ao longo de túbulos proximais (reabsorção de 15% do Mg2+ filtrado e 67% da H2O filtrada)

O segmento espesso ascendente da alça de Henle reabsorve cerca de 70% do Mg2+ filtrado Interstício Luz 3Na+ Na+ K+ 2K+ 2Cl- K+ 15% K+ Cl- 70% reabsorvidos Eletrodifusão de Mg2+ por via paracelular + - Mg2+ Paracelina-1 ou claudina16 + 3Na+ 85% 2K+ K+ K+ K+ Cl- Reabsorção paracelular Dpte = + 8 mV

PTH ativa o transporte de Mg2+ em néfron distal Distal final reabsorve cerca de 10% do Mg2+ filtrado Distal final 10% reabsorvidos Interstício Luz 15 % 3Na+ Mg2+ Na+ Cl- NCC 2K+ K+ Na+ K+ Absorção 15% Reabsorção de 70% TRPM6 Mg2+ ? 85% - + Reabsorção transcelular PTH ativa o transporte de Mg2+ em néfron distal Excretado 5%