Ensaio controlado e randomizado de nutrição parenteral precoce cíclica na prevenção da colestase nos recém-nascidos de muito baixo peso Apresentação:Bruno Musso, Élida Santos de Figuerêdo, José Messias Oliveira Junior Coordenação: Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF www.paulomargotto.com.br Brasília, 7 de junho de 2012 Journal of Pediatrics 2012 (publicação online)

INTRODUÇÃO A nutrição parenteral (NP) é a causa mais comum de hiperbilirrubinemia em prematuros. A associação entre a taxa de nutrição parenteral e a colestase está presente em 10 a 50% dos casos, sendo mais comum em recém-nascidos de baixo peso. A colestase associada a nutrição parenteral (PNAC) é diagnosticada quanto a bilirrubina é > 2mg/dL com o uso de nutrição parenteral por pelo menos 2 semanas.

Os mecanismos ainda não foram totalmente esclarecidos, porém apontam como fatores de risco: Sepse Enterocolite necrosante Cirurgia intestinal Atraso ou falta de alimentação entérica Duração da nutrição parenteral Prematuridade.

A nutrição parenteral cíclica é a técnica de infusão de um volume diário de solução em um período menor que 24h. Meehan e Georgeson: avaliaram retrospectivamente 47 crianças com síndrome do intestino curto, utilizando nutrição parenteral cíclica de 20h e com 4h de repouso, na tentativa de prevenir a colestase Jensen e colaboradores: realizaram um estudo retrospectivo, não randomizado, com 36 bebês com gastrosquise, sem um padrão de tempo de infusão O uso precoce de NP cíclica levanta preocupações quanto a anormalidades metabólicas, como hipoglicemia, e possíveis infecções decorrentes de múltiplos acessos à linha de infusão para troca das soluções

Ainda não há dados e nem estudos que comprovem que a nutrição parenteral cíclica precoce evite a colestase em prematuros. Hipótese: a nutrição parenteral cíclica precoce em recém-nascidos de baixo peso, pode evitar a colestase em caso de alimentação parenteral prolongada. Objetivo: Comparar a incidência de colestase em pacientes de baixo peso que receberam nutrição parenteral cíclica, com os que receberam nutrição parenteral continua. Identificar os fatores relacionados ao aparecimento da colestase com o uso da nutrição parenteral cíclica.

MÉTODO Estudo prospectivo randomizado controlado, conduzido em UTI neonatal Critérios de inclusão: peso de nascimento ≤1250g e recrutamento dentro dos primeiros 5 dias de vida. Critérios de exclusão: recém-nascidos com anormalidades congênitas graves, doenças hepáticas congênitas e infecções virais congênitas clinicamente aparentes Foram divididos de forma aleatória em dois grupos: o de nutrição parenteral cíclica e o de nutrição parenteral contínua.

Variáveis avaliadas: uso de esteróide pré-natal, corioamnionite (prontuário da mãe), idade gestacional, peso ao nascer, sexo, Apgar, temperatura na admissão,  base excess nas primeiras 12horas. Clinical Risk Index for Babies II (CRIB II), foi o instrumento utilizado para avaliar a gravidade da doença na admissão. Síndrome do desconforto respiratório, persistência do canal arterial (PCA), enterocolite necrosante (NEC), displasia broncopulmonar (DBP) e sepse precoce e tardia História nutricional

As crianças no grupo de nutrição parenteral continua receberam solução de aminoácidos (TrophAmine) durante um período de 24 horas, Intralipid 20% em 18 horas, de acordo com o protocolo da UTIN, e dextrose ao longo de 24 horas.  As crianças do grupo de nutrição parenteral cíclica receberam TrophAmine ao longo de 20 horas, Intralipid em 18 horas e dextrose em 24 horas.  A solução parenteral foi infundida utilizando sistemas de infusão de polivinilcloreto sem bis(2-etilhexil)ftalato

Níveis de bilirrubina total e direta foram medidos no início e depois semanalmente. Testes da função hepática foram obtidos no início e depois quinzenalmente.  Estes testes foram realizados, enquanto a criança recebia nutrição parenteral. Colestase foi definida como bilirrubina direta> 2mg/dl.

Análise estatística Os grupos de nutrição parenteral cíclica e contínua e os grupos de pacientes que desenvolveram ou não colestase, foram comparados utilizando o teste t de Student e teste χ², quando apropriado.  Fatores associados com a PNAC em análises univariadas com P ≤ 10 foram incluídos na análise multivariada, realizada por meio de regressão logística.

Resultados Um total de 83 pacientes foram selecionados para estudo, Novembro 2007 and Julho 2010; 70 pacientes -34 em nutrição parenteral cíclica -36 em nutrição parenteral contínua Figura

pós-hemorrágico; SIP: perfuração intestinal Figura.Fluxograma do estudo. GIT:trato gastrintestinal;PHH: hidrocéfalo pós-hemorrágico; SIP: perfuração intestinal Espontânea; NEC: enterocolite necrosante;GGT: gamaglutamil- transferase

Resultados Tabela 1-Características dos recém-nascidos nos grupos de nutrição parenteral cíclica e contínua SEM DIFERENÇAS ENTRE OS GRUPOS QUANTO A ESTAS VARIÁVEIS

Resultados Não houve diferenças significativas quanto ao uso de esteróides no período pré-natal , assim como de corioamnionite tanto histológica como clínica entre os dois grupos (dados não mostrados)

Resultados A combinação de sepse tardia provável e comprovada foi maior no grupo da nutrição cíclica, MAS NO ENTANTO, a incidência de sepse comprovada foi semelhante entre os dois grupos Staphylococcus, predominantemente coagulase-negativo, foi isolado no sangue em 73% do grupo de nutrição cíclica e 64% no grupo de nutrição contínua. A média de início de nutrição cíclica foi de 3.7± 1.6 dias pós-natal; Todos receberam aminoácido nas primeiras 24h. Ambos os grupos receberam a mesma quantidade de proteína. Sem diferença estatística na duração(dado não mostrado) Tabela 2

parenteral cíclica e contínua Resultados Tabela II.Dados clínicos e história nutricional das crianças nos grupos de nutrição parenteral cíclica e contínua A duração da nutrição parenteral, números de dias de nutrição parenteral com dieta oral zero(NPO), número de recém-nascidos em NPO por >2 semanas Foram semelhantes entre os dois grupos. A média de dia em que se iniciou a nutrição enteral mínima foi semelhante entre os 2 grupos (2-28 dias). Dia em Que a nutrição enteral plena foi alcança foi semelhante entre os 2 grupos

Resultados A incidência de PNAC foi 32% no grupo com NP cíclica e 31% no grupo com NP contínua (P = 1.0).Colestase foi desenvolvida após 2 semanas em ambos os grupos ; Média de 30 dias; Comparando os RN com PNAC e os recém-nascido sem PNAC, os com PNAC tiveram significativamente menores idade gestacional,peso ao nascer e escores de Apgar e maior escores do CRIB II.A DBP foi mais prevalente no grupo da PNAC (86% X31%-P<0,001), assim como sepse tardia. Tabela III

Tabela III. Características dos pacientes com PNAC Resultados Tabela III. Características dos pacientes com PNAC

Resultados Tabela IV.Resultados FINAIS da análise de regressão logística dos fatores de risco para a colestase A análise de regressão logística mostrou 2 variáveis independentes associadas com PNAC. Os RN que desenvolveram DBP tiveram quase 6 vezes maior o risco de apresentar PNAC (OR de 5,9) em comparação aos recém-nascidos sem DBP. Para cada dia em que a nutrição parenteral precoce foi parada, o risco de PNAC diminuiu por um fator de 0,8 (sem significância) e para cada dia em que a nutrição enteral completa foi atrasada, o risco de desenvolver PNAC aumentou quase 1,5 vezes

Discussão Nesse estudo, a NP cíclica precoce não reduziu a incidência de PNAC em bebês de muito baixo peso (MBP) Os marcadores bioquímicos de disfunção hepática (bilirrubina direta, transaminases, gama-glutamil-transferase) não foram diferentes entre os dois grupos Fatores pós-natais (como o tempo até alimentação plena e exposição prolongada a NP) são fatores de risco independentes para PNAC (em acordo com estudos prévios que relatam o papel da falta de nutrição enteral no desenvolvimento de PNAC)

Discussão O suposto benefício da NP cíclica é que ela permite o “descanso hepático” e oxidação de nutrientes mais eficiente pelos hepatócitos Entretanto, foi postulado que outros fatores relacionados à solução de NP podem ser causadores de toxicidade: Quantidade e qualidade dos aminoácidos Traços minerais (Cobre, Manganês) Foto-oxidação de multivitaminas parenterais Fitosteróis (óleo de soja/cártamo): podem reduzir fluxo biliar

Fatores clínicos desempenham um papel dominante na patogênese da PNAC Discussão Fatores clínicos desempenham um papel dominante na patogênese da PNAC -imaturidade -ausência de nutrição enteral: estase biliar por diminuição da secreção de hormônios enterais Nutrição enteral -promove a circulação enterohepática e motilidade intestinal -inibe a translocação bacteriana intestinal que pode levar a sepse

Discussão Nesse estudo, os bebês que desenvolveram PNAC apresentavam: Menor idade gestacional (IG) e peso ao nascer Escores CRIB II mais altos Doença respiratória mais significativa e DBP Maior taxa de sepse tardia RN pequeno para a idade gestacional (PIG) não aumentou o risco Após controlar outros fatores, o tempo para atingir a dieta enteral plena e duração da NP em bebês de extremo baixo peso que desenvolveram DBP foram os fatores preditivos mais importantes para PNAC.

Discussão A etiologia multifatorial da PNAC torna a prevenção e o tratamento desafiadores Iniciação precoce da alimentação e exposição limitada a NP podem ter o maior impacto, porém isso não é sempre factível: Bebês de extremo baixo peso criticamente enfermos, por imaturidade funcional do intestino, instabilidade hemodinâmica

Discussão É possível que a falta de eficácia da NP cíclica neste estudo esteja relacionada à maior incidência de sepse tardia nesse grupo de pacientes Infusão cíclica implica em acessar a linha de infusão o dobro de vezes para troca da solução No entanto, sepse com hemocultura positiva foi similar entre os grupos de NP cíclica e contínua, colocando em dúvida se a sepse tardia pode ser uma explicação para a falta de eficácia da NP cíclica

Discussão Como a NP é frequentemente inevitável em pacientes de muito baixo peso, é importante buscar estratégias de prevenção: Alimentação enteral, mesmo em pequenos volumes, afeta positivamente o transporte de bile Javid et al: reversão da PNAC em bebês com síndrome do intestino curto após desmame agressivo da NP Foi demonstrado reversão da PNAC com emulsões oleosas de peixe contendo ácidos graxos omega-3 (são necessários mais estudos)

Discussão Estudos preventivos prospectivos devem enfocar os pacientes de maior risco para doença hepática relacionada a NP, usando o escore CRIB II como critério de entrada.

Discussão A prevenção da PNAC em bebês de muito baixo peso requer uma abordagem multifacetada devido à natureza multifatorial da doença A identificação precoce dos pacientes de maior risco é importante para prevenir a instalação e a progressão da doença hepática, que pode levar a insuficiência hepática e mortalidade

ABSTRACT

OBRIGADO! Dr. Paulo R. Margotto, Ddo José Mesias de O. Júnior, Ddo Bruno Musso e Dda Élida Santos