Perturbações Afectivas Farmacologia das Perturbações Afectivas Beatriz Silva Lima Laboratório de Farmacologia FFUL

Perturbações Afectivas Doença Bipolar Alterações de humor + Comportamento Energia Apetite Sono Peso Mania ( excitação) Depressão grave Perturbação do humor + Alterações de: comportamento apetite energia sono peso

Perturbações Afectivas Depressões Reactivas (>60%) Depressões Major (endógenas) ~25% Doença Afectiva Bipolar

duração (sem tratamento): 6-12 M Incidência da Depressão Unipolar 2X Idade de início: 40 anos duração (sem tratamento): 6-12 M Doença psicótica Terapêutica antipsicótica

aminas biogénicas cerebrais Alterações do Humor Etiopatogenia Pode envolver deficit de aminas biogénicas cerebrais Administração crónica de reserpina 25% risco de depressão (indistinguível de doença unipolar Fármacos Antidepressivos Isoniazida Alívio da depressão nos doentes (tuberculosos) IMAO

NA e Serotonina (5-HT) nas Terminações Nervosas TIROSINA TIROSINA hidroxilase 5-HT R DOPA descarboxilase MAO DOPAMINA Uptake-1 -hidroxilase NA NA NA MAO NA NA NA NA NA MAO NA NA uptake-1 NA  NA NA uptake-2 1  COMT Normetanefrina (NMN)

Mecanismo de Acção dos Fármacos Antidepresssivos TIROSINA TIROSINA hidroxilase 5-HT R DOPA descarboxilase MAO DOPAMINA -hidroxilase Uptake NA NA NA MAO NA NA MAO uptake-1  NA uptake-2 1  COMT Normetanefrina (NMN)

Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina Fármacos Antidepressivos Classificação Tricíclicos Heterocíclicos (1980-1996) 2ª geração 3ª geração Inibidores da MAO (IMAO) Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina SSRI

nas vesículas pré-sinapticas Antidepressivos Mecanismo de Acção Tricíclicos e heterocíclicos 2º geração: Bloqueio da recaptação de NA e 5-HT [neurotransmissor] junto ao receptor IMAO: inibição da degradação de NA e 5-HT terminação nervosa [neurotransmissor] nas vesículas pré-sinapticas Antidepressivos heterocíclicos de 3ª geração: antagonismo dos receptores 5-HT2A ou 5-HT2C (mirtazepina: tb. antagonismo 2.)

Serotonina, Depressão e Ansiedade A maioria dos antidepressivos inibe o uptake de serotonina Buspirona é um agonista parcial do receptor pré-sináptico 5-HT1A e parece eficaz na depressão e ansiedade Os receptores 5-HT2A e 5-HT2C parecem ter um papel na depressão, nos sintomas negativos da esquizofrenia na protecção contra as sequelas a longo termo dos neurolépticos Doentes suicidas tem um nº aumentado de receptores 5-HT2A no cortex frontal Antipsicóticos com elevada afinidade antagonística para os 5-HT2A são mais eficientes no tratamento dos sinais negativos da esquizofrenis do que os típicos e produzem menos efeitos adversos motores com um bloqueio siilar de dopamina antagonistas 5-HT3 são eficazes contra a náusea e têm resultados equívocos na esquizofrenia

Só verificado com: Efeitos Pós receptor neurotransmisor 2º mensageiro (AMPc) Nº/Actividade dos Receptores (AMPc) SNEUIs mistos IMAOs terapêutica electroconvulsivante Só verificado com:

Fármacos Antidepressivos Tricíclicos N (CH2)3 CH3 CH (CH2)2 Imipramina Amitriptilina

Heterocíclicos (1980-1990) N C NH O Cl Amoxapina N Cl O (CH2)3 (2ª geração) N Cl O (CH2)3 Trazodona (2ª geração)

Heterocíclicos (1990-1996) N CH3 Mirtazepina N Cl O (CH2)3 Nefazodona (3ª geração) N Cl O (CH2)3 Nefazodona (3ª geração) CH3CH2 (CH2)2 Outros: venfalaxina

inibição não irreversível Inibidores da MAO Hidrazidas ( grupo C-N-N) Fenelzina isocarboxazidaa inibição irreversível Não Selectivos : MAO-A e MAO-B Não-Hidrazidas Tranilcipromina inibição não irreversível (prolongada)

Actividade Reduzida sobre o SNA Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina Fluoxetina Paroxetina Actividade Reduzida sobre o SNA Sertralina

% de Metabolitos Monodesmetilados variável entre doentes FARMACOCINÉTICA Tricíclicos Absorção incompleta efeito de 1ª passagem % de Metabolitos Monodesmetilados variável entre doentes Elevada ligação às PP Elevada solubilidade Elevado vol de distribuição Metabolismo: Núcleo tricíclico Cadeia alifática: hidroxilação glucoronidação monodesmetilação Aminas activas (Ex.Nortriptilina; desipramina)

FARMACOCINÉTICA Heterociclicos PK similar à dos Tricíclicos Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina Fluoxetina Boa absorção oral Tmax 4h-8h Desme tilação Norfluoxetina (T1/2= 7-9 dias) Inibe vários enzimas metabolizadores Múltiplas interacções Sertralina e Paroxetina: PK similar aos tricíclicos

IMAO Boa absorção oral Metabolização dependente Fenelzina: Efeito persistente após eliminação do plasma Dosagem não controlável pela PK Efeito persistente de 1 a 2 ou 3 semanas Fenelzina: acetilada no fígado Metabolização dependente do padrâo de metabolização individual

Efeitos Adversos Tricíclicos Sedação Sonolência; ef. Aditivos com outros sedativos Ef. Simpaticomiméticos: tremor; insónia Ef. antimuscarínicos visão turva; obstipação; incontinencia urinária; confusão hipotensão ortostática; defeitos de condução; arritmias Cardiovasculares Psiquiátricos agravamento da psicose; sindroma de abstinência Neurológicos: convulsões Endócrinos/metabolicos-aumento de peso; perturbações sexuais

IMAO Efeitos Adversos Fluoxetina e Outros SSRI Enxaquecas; secura de boca; aumento de peso; hipotensão postural; perturbações sexuais Fluoxetina e Outros SSRI Ansiedade; insónia; tremor; sintomas g.i.; erupções cutâneas; redução da libido; disfunção sexual

INTERACÇÕES

de serotonina nas sinapses Interacções Farmacológicas SSRI IMAO Excessiva acumulação de serotonina nas sinapses Sindroma Serotoninérgico hipertermia; rigidez muscular; perturbação rápida do estado mental e sinais vitais

Interacções Farmacológicas IMAO irreversíveis Excessiva acumulação de tiramina Simpaticomiméticos Reacções hipertensivas aos alimentos contendo tiramina (alimentos fermentados, bebidas)

Interacções Farmacológicas IMAO irreversíveis Tricíclicos ou Tetracíclicos Alcool; opióides; anestésicos; sedativos + Sindroma de hiperexcitação central: hipertensão; delírio; febre alta Potenciação

Desipramina; nortriptilina Interacções Farmacocinéticas Fluoxetina Paroxetina Fármacos metabolizáveis pelo Cit.P450-2D6 Aumento da Toxicidade Desipramina; nortriptilina flecainida

SOBREDOSAGEM

Prescrição limitada: <1.25g não renovável Tricíclicos Coma, acidose metabólica e shock Depressão respiratória (apneia súbita) Agitação/delírio convulsões hiperpirexia paralisia intestinal e vesical manifestações cardíacas (perturbações da condução e arritmias) Heterocíclicos Amoxapina: neurotoxicidade grave Outros: menor gravidade

Tratamento de manutenção + sedativos (bloqueador ) IMAOs Agitação/delírio, excitabilidade neuromuscular convulsões shock hipertermia Tratamento de manutenção + sedativos (bloqueador ) SSRIs Pouco frequente Tratamento de manutenção

Farmacos Antimaníacos

Lítio Mecanismo de Acção IP3 PIP2 PIP2 nas terminações nervosas Li Li Especialmente na fase maníaca Mecanismo de Acção IP3 PIP2 PIP2 nas terminações nervosas Li Li IP IP2 Li

Toxicidade Baixo índice terapêutico Monitorização dos níveis séricos Tremor (bloq. ) GI: nauseas; vómitos; diarreia (mudar de sal) hipotiroidismo SNC: ataxia; confusão (1.5-2 mE/l) delírio; mioclonus; convulsões (2-2.5 mE/l) Insuficiencia renal; convulsões; coma (>2.5 mE/l) Nefrotóxico Fetotóxico