das extremidades (mãos) Síndrome de Parkinson Conceito: Doença degenerativa dos neurônios dopaminérgicos da Via Nigroestriada Clínica: Veja esquema abaixo J V Paiva FARNACOLOGIA Tremor progressivo das extremidades (mãos) Rigidez (paralisia) Bradiscinesia Ocorre uma acentuada queda na qualidade de vida em função da deterioração orgânica e comportamental

Fármacos Disponíveis para o tratamento da Síndrome de Parkinson Levo-DOPA + Carbidopa Precursora da Dopamina Inibidora da DOPA-descarboxilase periférica ( Sinemet, Cronomet, Levocarb ... ) Selegiline (Elepril ) Inibidor da MAO/B Bromocriptina ( Parlodel ) Agonista da Dopamina Triexifenidil ( Artane ) Biperideno ( Akineton ) Prometazina ( Fenergan ) Anticolinérgicos Tolcapone ( Tasmar ) Inibidor da COMT

+ + + Esquema simplificado do Sist. Extrapiramidal (Parkinson) Sub. Nigra P. Comp P. Retic estriado Ach DA GABA Glutamato Córtex Motor movimento alterações Motoras “hipocinesia” + X X X + _ _ _ _ _ _ _ Parkinson tálamo + Paiva

Controle desses sintomas Base Farmacológica da Terapia de Parkinson Déficit de Dopamina Nigro-Estriatal Anticolinérgicos Triexfenidil Prometazina Levo-DOPA + Carbidopa Hiperatividade Colinérgica Tremores Manifestações Acinéticas “Bradiscinesias” Controle desses sintomas Paiva

Levo Dopa – Mecanismo de Ação (Levo Dopa é precursora da Dopamina) - CH2 – CH – NH2 COOH HO - Levo Dopa Administração Oral (circulação periférica) DOPA DESCARBOXILASE - CH2 – CH – NH2 HO - + ( COOH ) - - CH2 – CH – NH2 HO - DOPAMINA Atinge o Estriado e compensa a deficiência da Dopamina BHC Paiva

Carbidopa - Droga Utilizada e Associação com a Levo Dopa Motivo: A descarboxilação periférica da Levo Dopa não assegura a transferência de níveis desejáveis de Dopamina para o Estriado. HO - - CH3 - C - COOH CH3 NH – NH2 Carbidopa Esse fármaco irá neutralizar Dopa Descarboxilase circulante, permitindo que a Levo-Dopa passe pela BHC, antingindo do Cérebro, onde finalmente, será transformada em Dopamina Paiva

Ação conjunta Levo Dopa + Carbidopa Preservada Atravessa BHC CIRCULAÇÃO CÉREBRO Levo Dopa Dopa Descarboxilase CARBIDOPA INIBIÇÃO DOPA DESCARBOXILASE DOPAMINA MAO-B X X X X Não passa pela BHC POUCA DOPAMINA ATINGE O CÉREBRO DOPAMINA ESTRIADO Dopa Descarboxilase DOPAMINA Paiva

Levo Dopa - Efeitos colaterais É bom lembrar que a Carbidopa só auxilia a ação da Levo Dopa 1- Náuseas e vômitos 2- Arritmias (estímulo b1 adrenérgico da Dopamina) 3- Distúrbios comportamentais (paranóia, mania ...) Lembre-se – Dopamina esta relacionada com as Piscoses 4- Desejo sexual (ação da Dopamina no hipotálamo) Paiva

Evolução do Tratamento com Levo Dopa/Carbidopa Dopamina Cerebral ( % ) Tempo | | | | | | | | | | Fenomeno “ON” / “OFF” Fenomeno Liga / Desliga ON = Mobilidade quase normal OFF = Imobilidade “ON” “OFF” As variações podem ocorrer com intervalo de 6, 12 ou 24 horas O uso da associação Carbidopa/Levo Dopa diminuiu essas oscilações Paiva

Ação no Estriado DOPAMINA cerebral Inibidores da MAO-B - Selegilina cloridrato (Niar) SELEGILINA bloqueia DOPAMINA Cerebral preservada Ação no Estriado DOPAMINA cerebral MAO-B Ácido Diidróxifenil Acético Metabólito Inativo da Dopamina Paiva

Tremores Prometazina Normal Parkinson Triexifenidil Artane Anticolinérgicos no Parkinson Triexifenidil Artane Biperideno Akineton Prometazina Fenergan Controla Sintomas Tremores Tremores Sub Nigra Estriado Dopamina Acetilcolina Prometazina Normal Parkinson Paiva

Parkinson – Novas Perspectivas Terapêuticas Tolcapone (Tasmar) Drogas Inibidora da COMT - C - - CH3 HO NO2 O Tolcapone: Potente inibidor reversível da COMT de administração oral Evita a O-metilação da Levo Dopa, aumentando sua T ½ Tem um perfil plasmático longo (uma vantagem) O uso associado Levo Dopa / Carbidopa + Tolcapone Aumenta a disponibilidade da Dopamina para o cérebro Paiva

X X Mecanismo de ação - Tolcapone Levo Dopa Levo Dopa Dopamina Barreira Hemato-Encefálica cérebro Circulação Periférica TOLCAPONE X COMT 3 - O - Metildopa 3 – O - Metildopa COMT X Levo Dopa Levo Dopa Dopa Descarboxilase Dopamina Dopamina Dopa Descarboxilase Paiva

Levo Dopa/Carbidopa isolado Levo Dopa/Carbidopa + Tolcapone Estudo Comparativo Levo Dopa/Carbidopa isolado Levo Dopa/Carbidopa + Tolcapone Levo Dopa Plasmática ug/ml Tempo (horas) | | | | | | | | | | | 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 30 – 20 – 10 – Paiva

Antiparkinsonianos Importantes Disponíveis no Brasil Fármaco (s) Marca apresentação Posologia Levodopa comp. ½ comp. + Sinemet 250 mg / 25 mg 2 x dia Carbidopa Levodopa comp 2 comp./dia + Prolopa 200 mg / 50 mg Benserazida Triexifenidil Artane comp.- 2 e 5 mg 2 mg / 2 x dia Bromocriptina Parlodel comp. – 2.5 mg de acordo com caso clínico Selegiline Elepril comp. – 5 mg 5 mg / 2 x dia Tolcapone Tasmar comp. – 100 e 200 mg 100 mg 3 x dia 1ª dose junto com Levodopa ... Fonte: DEF / 2004/2005

Controle desses sintomas Base Farmacológica da Terapia de Parkinson Déficit de Dopamina Nigro-Estriatal Anticolinérgicos Triexfenidil Prometazina Levo-DOPA + Carbidopa Hiperatividade Colinérgica Tremores Manifestações Acinéticas “Bradiscinesias” Controle desses sintomas Paiva

Alterações macroscópicas no cérebro dos pacientes com Alzheimer Doença de Alzheimer Aspectos fisiopatológicos e tratamento farmacológico Normal Alzheimer Alterações macroscópicas no cérebro dos pacientes com Alzheimer

Doença de Alzheimer Aspectos fisiopatológicos (continuação) 1- Atrofia das áreas de associação cortical 2- Perda de neurônios nas estruturas: hipocampo cortex entorrinal locus ceruleus núcleos da base 3- Perda da atividade da enzima Colina-acetil-transferase, acompanhado de queda da função colinérgica, no cortex e hipocampo 4- Redução dos níveis da atividade inibitória do GABA 5- Todos essas alterações estariam ligadas a deposição das placas de proteína “Beta-amilóide” nos neurônios ?

Áreas de deposição da Beta-amilóide

Terapia com anticolinesterásicos Rivastigmina (Exelon) Doença de Alzheimer Disponibilidade da Ach aumenta Pré-Sinapse Colina Acetil Transferase Colina Ac-CoA Ach Resposta Neuronal Colinesterase colina RIVASTIGMINA X

Orientação para estudo – Módulo – III FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO 5- Drogas Anticonviulsivantes: Mecanismo de ação comparativo das drogas mais importantes: Feniotoína, Fenobarbital, Carbamazepina, Clonazepam Efeitos colaterais e limitações dos fármacos 6- Drogas Antiparkinsonianas: Mecanismo de ação da: Levo-Dopa e Carbidopa, isoladamente e associadas. Uso de anticolinérgicos no Parkinson. Outras drogas: Selegilina (inibidora da MAO/B e Tolcapone (inibidor da COMT) Ênfase para o mecanismo de ação 7- Dor e Morfina: Vias de transmissão da dor e sua relação com o mecanismo analgésico dos Opióides O mecanismo analgésico da Morfina e drogas correlatas (meperidina ...) Os efeitos indesejáveis dos Opióides, incluindo, dependência ... 1- Neurotransmissores – Noção Geral sobre: Ach, 5-HT, Dopamina, Serotonina, GABA e Glutamato 2- Benzodiazepínicos (BZDs) Mecanismo de ação, principais efeitos farma- cológicos, efeitos adversos e dependência Modelo de droga: Dizepam / Bromazepam 3- Antidepressivos: Mecanismo de ação dos triciclicos e efeitos colaterais Modelo de droga: Imipramina As drogas atípicas e inibidoras seletivas da recaptação da 5-HT Droga modelo: Fluoxetina 4- Antipsicóticos: Mecanismo de ação das drogas tradicionais ou clássicas. O antagonismo sobre a Dopamina nos rec. D1 / D2, a ação anti-psicó- tica e os efeitos colaterais. Ênfase para os graves efeitos neurológicos Droga modelo: Haloperidol As drogas atípicas: Ênfase para a Clozapina e Risperidona J V Paiva