SEPSE FÚNGICA LUIZ ANTÔNIO TAVARES NEVES Professor Doutor em Saúde da Criança e da Mulher Professor de Pediatria na Universidade Federal de Juiz de Fora Professor no Mestrado de Saúde Coletiva da UFJF Especialista em Terapia Intensiva Neonatal e Pediátrica pela AMIB Especialista em Neonatologia pela Sociedade Brasileira de Pediatria.

SEPSE FÚNGICA Incidência – aumentou de 3,8% para 6,8% nos últimos 20 anos. Sepse de inicio tardio com alta mortalidade por fungo vem crescendo nas UTI’S (GUPTA, 2003, J. Perinatology)‏ Sobrevivência maior de prematuros.

SEPSE FÚNGICA Epidemiologia: Quando o RN apresenta a primeira cultura positiva entre 3-10 dias a mortalidade é próxima de 30% Entre 11-20 dias de vida com cultura positiva a mortalidade é de 40% Entre 31-40 dias ocorre queda da mortalidade. (Benjamim 2006 Pediatrics )

SEPSE FÚNGICA Colonização prévia por Candida albicans é mais precoce, e ocorre por via vertical enquanto que por Candida parapsilosis é mais tardia e ocorre por via horizontal. Culturas positivas por mais que 7 dias predispõe a disseminação para orgãos. Jejum prolongado e cefalosporina predispõe a Candida parapsilosis.

SEPSE FÚNGICA Fatores de Risco Baixa idade gestacional (<32 semanas)‏ Peso de Nascimento < de 1.000g. Uso de cefalosporinas de 3 e 4 geração e carbapenen. Cateter vascular em vaso profundo. Colonização em múltiplos locais. Bloqueadores H2.

SEPSE FÚNGICA Fatores de Risco Alimentação Parenteral prolongada Tendência a formar biofilme na superfície dos cateteres Hiperglicemia provê um substrato para aumento da patogenicidade. (aumento da resistência a insulina)‏ Intubação endotraqueal prolongada maior de 7 dias Choque ou coagulopatia

SEPSE FÚNGICA Fatores de Risco: Colonização prévia por Candida é um importante preditor de doença sistêmica, sendo que 10% dos RN de extremo baixo peso ficam colonizados no trato gastrointestinal nas duas primeiras semanas de vida. Benjamim. J. Pediatrics 2.000

SEPSE FÚNGICA Candidíase sistêmica O padrão ouro para o diagnóstico é a presença de cândida na cultura de sangue, urina, liquor ou qualquer outro sitio estéril. A infecção fúngica é diagnosticada por volta da terceira semana de vida. (Saiman et al Pediat Inf Dis J 2001)

SEPSE FÚNGICA Candidíase Sistêmica Alta prevalência de infecção fúngica para diversos orgãos, reflete períodos prolongados de fungemia; A maioria dos diagnósticos são feitos tardiamente ou achados de necropsia; O cateter umbilical é uma das fontes de endocardite. A inserção de um cateter central ou periférico, passando pela veia cava inferior ou superior aumenta sobremaneira o risco de endocardite

SEPSE FÚNGICA Candidíase Sistêmica Os cateteres vasculares criam um trauma local,formando os trombos infectados; Associação entre retinopatia da prematuridade e infecção fúngica; Estudo relaciona uso de laser para ROP e infecção fúngica;

SEPSE FÚNGICA Candidíase Sistêmica A hipertonicidade, acidez no lumen tubular, resposta inflamatória renal retardada, tratamento com antibióticos, imunossupressores favorecem o crescimento de Candiduria; Em pacientes com Candidúria estudos de imagem renal, devem ser feitos no tempo de infecção e no fim do tratamento devido alto risco de abscesso renal.

SEPSE FUNGÍCA Candidíase Sistêmica Presença de Candida no SNC pode causar meningite, ventriculite e abscesso; Baixo nível de glicose no liquor (<30 mg /dl) é importante; Estudos atuais relacionam a infecção fungíca a leucomalácia periventricular. (liberação de citoquinas)‏ Sepse fungíca é igual a Ressonância magnética cerebral para detecção precoce de alterações

Importância do cateter vascular SEPSE FÚNGICA Importância do cateter vascular Criam uma superfície única para a proliferação do fungo, com a matriz de fatores de coagulação. Alimentação parenteral é dada por esses cateteres favorecendo o crescimento dos fungos. As espécies de Candida tendem a formar biofilme sobre a superfície dos cateteres impedindo a resposta imune e das drogas antifúngicas.

SEPSE FÚNGICA Candidíase sistêmica Fatores de risco e razões de chance sumarizados em dois estudos multicêntricos: Idade gestacional menor do que 25 semanas de gestação OR de 4,2

SEPSE FÚNGICA Antibióticos para pacientes que receberam cefalosporinas de 3ª ou 4ª gerações ou carbapenen tratados 7 dias antes da infecção OR 1,8. Para pacientes que receberam 2 ou mais antibióticos OR 3,8 Terapias Invasivas: para pacientes que receberam ventilação mecânica OR 10,7 e cateter venoso central OR 3,9

SEPSE FÚNGICA Nutrição intravenosa com tempo maior do que 5 dias OR 2,9 Medicações como antagonistas de H2 OR 2,4

SEPSE FÚNGICA Infecção sanguínea anterior OR 8,02 Doenças que aumentam a Sepse fúngica Infecção sanguínea anterior OR 8,02 NEC: 16,5% de VLBW desenvolvem infecção por fungo. Perfuração intestinal focal Doença gastrintestinal complicada :jejum absoluto e antibióticos por mais do que 7 dias Dermatite por Candida pode preceder a infecção disseminada sanguínea devido defesas imaturas.

Em relação à infecção disseminada quais os órgãos acometidos? SEPSE FÚNGICA Em relação à infecção disseminada quais os órgãos acometidos? Endocardite 45% Abscesso renal (até 36%)‏ Ventriculites (4%)‏ Endoftalmite (3-6%)‏ Abscesso no fígado (3%)‏ Abscesso esplênico (USF se candidemia persiste mais do que 5 dias)‏ Abscesso cutâneo Osteomielite Artrite séptica Peritonite.

SEPSE FÚNGICA Similar a sepse bacteriana Características Principais: Apresentação clinica Similar a sepse bacteriana Características Principais: Trombocitopenia 84% Neutrófilos imaturos/maturos 77% Apnéia/ Bradicardia 63% Trombocitopenia precocemente. (< 100.000 plaquetas mm3)‏

SEPSE FÚNGICA Apresentação clinica Hipotermia, resíduo gástrico aumentado, hipoatividade, apnéia, distúrbio respiratório,hiperglicemia, hipotensão, bradicardia e distensão abdominal. Piora clinica insidiosa na presença de antibioticoterapia, sem causa aparente detectável.

SEPSE FÚNGICA Apresentação clinica Envolvimento com múltiplos órgãos é comum no Recém nascido Ultra-sonografia abdominal, cerebral, ecocardiograma e exame do fundo de olho são mandatórios. - Punção lombar, exame de urina é muito importante na candidíase sistêmica. Baley and Fanaroff Pediatrics 1986.

SEPSE FÚNGICA Profilaxia Lavagem das mãos Escolha de antibióticos para cobertura empírica: Para gram positivos:ampicilina, oxacilina e vancomicina Para gram negativos: aminoglicosídeos, cefotaxima, ceftazidime, meropenen e tazobactan Uso racional de aminoglicosideos:espectro estreito e preserva bifidobacterias.

SEPSE FÚNGICA Profilaxia O que devemos saber A farmacocinética e a exposição efetiva mínima, A segurança de 6 semanas de terapia, A eficácia nas UTIs com incidência moderada e baixa, Resultados no desenvolvimento neuropsicomotor.

SEPSE FÚNGICA Profilaxia Recomendações: Incidência de cândida moderada a baixa: Não se faz profilaxia Incidência moderada a alta: Tentar inicialmente medidas efetivas no controle de infecção Dados atualizados sobre a farmacocinética da droga Follow-up do desenvolvimento neuropsicomotor.

SEPSE FÚNGICA Profilaxia Recomendações Moderada a alta incidência: Lavagem das mãos, Uso racional de antibióticos, Alimentação enteral Manejo de cateter Espaçamento adequado. Kaufmam 2004 Pediatrics

Desenvolvimento de drogas no século XXI SEPSE FÚNGICA Desenvolvimento de drogas no século XXI É caracterizado por produtos caros com pequena quantidade de eficácia a altos custos, Eventos adversos são raramente detectados em amostras pequenas O maior desafio é melhorar a segurança, e aumentar os benefícios de cura para o paciente. Custo de 28000 dólares por paciente.

Primeira medida: manejo do cateter SEPSE FÚNGICA Tratamento Primeira medida: manejo do cateter Instituição precoce de antifúngicos e a retirada do cateter são os grandes preditores de sucesso no tratamento Remover: retirar o cateter e usar acesso periférico por pelo menos 48 horas, Substituir: remover o cateter e colocar outro em um ponto diferente no mesmo dia.

SEPSE FÚNGICA Tratamento Sepse pode causar um aumento da resistência a insulina aumentando os níveis de glicose sérica, sendo um fator a mais para o crescimento de fungos responsáveis pela patogenicidade.

SEPSE FÚNGICA Tratamento Manejo do cateter: Remoção ou substituição tardiamente do cateter está associado com resultados ruins, a curto termo e a longo termo em um estudo cohort de 320 lactentes prematuros com candidemia. Mortalidade: Remoção/substituição retardada 35% versus 21% imediata p=0.02 Benjamin D 2009 Pediatrics

SEPSE FÚNGICA Tratamento Segunda medida: Escolher um agente antifúngico: Primeira linha: Anfotericina B Deoxycolato. Toxicidade renal Fluconazol. Resistência

SEPSE FÚNGICA Segunda linha: Alternativas razoáveis: renal e SNC Lipides complexos:documentar cultura de urina negativa e ultrason renal Micafungin: baixa incidência de efeitos colaterais.

SEPSE FÚNGICA Tratamento Doses selecionadas: Primeira linha: Anfotericina B Deoxycolato: 1,0 mg /kg/dia, Fluconazol: 12 mg /kg/dia Alternativas razoavéis: Anfotericina Lipossomal: 5.0 mg/kg/dia Micafungin: 12 mg/kg/dia. Boa concentração no cérebro Voriconazol: PK não conhecido, droga de escolha em aspergilose.

Recomendações de dose para Fluconazol: SEPSE FÚNGICA Tratamento Recomendações de dose para Fluconazol: Aumento do clearance com idade pós natal A dose de 12mg/kg/peso em 24 horas é apropriada para recém nascidos prematuros.

SEPSE FÚNGICA Se a IG < do que 30 semanas e creatinina >1: Dar a primeira dose de ataque com 12mg/kg/peso e seguir creatinina Se a creatinina estabiliza >1 considerar 6mg/kg/peso em 24 horas Se a creatinina <1 continuar 12/mg/kg peso em 24 horas.

SEPSE FÚNGICA Tratamento Avaliação da Terapêutica End Organ Clearance microbiológico Sistema nervoso central:cultura e leucócitos podem ser negativos, a despeito da presença de cândida. Pelo menos 2 culturas sanguíneas negativas colhidas a cada 24 horas

Avaliação da Terapêutica (End Organ)‏ SEPSE FÚNGICA Tratamento Avaliação da Terapêutica (End Organ)‏ Exame ocular: incidência de 1-3%, mas tem influência sobre a terapêutica, devido a penetração do fungo dentro do vítreo, Ecocardiograma: incidência de 1-3% com tempo prolongado de terapia, Ultra-som abdominal: incidência de 5%, mas a presença de abscessos renais, podem influenciar o tipo de terapia.

SEPSE FÚNGICA Terapia empírica RN entre 25-27 semanas de idade gestacional que tenham feito uso de cefalosporina de quarta geração ou carbapenen até 7 dias antes da suspeita mesmo na ausência de trombocitopenia. Nos RN com trombocitopenia inexplicada, independente da idade gestacional.

Recomendações atuais no manejo da sepse fúngica Candidemia – Anfotericina por 14 dias + retirada de cateteres venosos profundos, Candidiase cutânea – Anfotericina B na dose total de 10-25mg/kg ou fluconazol, Infecção urinária – Anfotericina B por 7-14 dias + retirada de cateter urinário,

Recomendações na sepse fúngica: Meningite – Anfotericina B (0,7-1,0 mg /kg/dia +flucitosina +retirada de cateter profundo, Endocardite – Anfotericina B por período mínimo de 6 semanas, fluconazol tem sido usado como terapêutica de longo curso, Endoftalmite – doses máximas de Anfotericina B por períodos de 6-12 semanas. O fluconazol pode ser usado.

Recomendações para sepse fúngica: Osteomielite e artrite – debridamento cirúrgico, anfotericina B por 2-3 semanas, seguida de fluconazol por 6-12 meses.Drenagem articular e cursos prolongados de terapia são necessários para o tratamento da artrite.

Estratégias para a prevenção de sepse fúngica nos recém nascidos: Higienizar as mãos: Candida parapsilosis, Manusear as linhas venosas adequadamente: Preferir sistemas fechados, curativos transparentes, retirar os cateteres em caso de tratamento empírico,

Estratégias para a prevenção de sepse fúngica nos RN: Usar antibióticos de maneira racional:Particularmente cefalosporinas, Cuidado meticuloso com a pele: Evitar ferimentos, punção venosa, Iniciar precocemente a dieta enteral: Diminui o tempo de uso da nutrição parenteral,

SEPSE FÚNGICA Estratégias para a prevenção de sepse em prematuros com peso abaixo de 1.000g: Dose de 3mg/kg/dia de fluconazol pode diminuir a incidência de doença invasiva. Evitar o uso dos bloqueadores H2, Usar drogas como profilaxia: O uso do fluconazol venoso por 6 semanas em prematuros com peso abaixo de 1.000g, Na dose de 3mg/kg/dia, pode diminuir a incidência de doença invasiva.

Evidência da Cochrane Colaboration SEPSE FÚNGICA Evidência da Cochrane Colaboration Existe uma fraca evidência de que os antifúngicos profiláticos diminuem a mortalidade por cândida antes da alta hospitalar em recém nascidos com muito baixo peso. Em relação a morbidade são necessários dados mais relevantes. Maiores pesquisas são necessárias antes de confirmar ou refutar a profilaxia.

Evidência da Cochrane Colaboration SEPSE FÚNGICA Evidência da Cochrane Colaboration A revisão não encontrou nenhuma evidência para confirmar ou recusar o uso de medidas de isolamento em quartos individualizados em neonatos com colonização ou infecção por cândida. São necessárias pesquisas sobre a importância de medidas de isolamento do paciente, alem das medidas rotineiras vigentes na UTI neonatal.

Lesão por antiséptico

Lesão do septo nasal por CPAP

Eletrodos com adesivo

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