TATIANA FURLAN BERRETA FORNARO Residente de 3° Ano UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA DISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIA DOENÇA METABÓLICA ÓSSEA COMO MANIFESTAÇÃO DE DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL TATIANA FURLAN BERRETA FORNARO Residente de 3° Ano

DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL A categoria de Doença Inflamatória Intestinal (DII) é classicamente composta por Retocolite Ulcerativa (RCU) e Doença de Crohn (DC). Constituem duas doenças separadas, porém muito proximamente relacionadas, caracterizadas por inflamação intestinal. Geralmente são estudadas em conjunto devido às características clínicas, epidemiológicas e patogênicas. KIM, S.C., Ferry, G.D. Inflammatory Bowel Diseases em Pediatric and Adolescent Patients: Clinical, Therapeutic and Psychosocial Considerations. Gastroenterology 2004;126:1550-1560

DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL Na maioria das vezes, essas patologias podem ser diferenciadas pelas características clínicas, endoscópicas e histológicas. No entanto, em aproximadamente 10% dos pacientes, essa diferenciação não é possível, sendo denominada Colite Indeterminada (CI). SANT’ANNA, A.M.G.A., SEIDMAN, E.G. Doença Inflamatória Intestinal. In: FERREIRA, C.T. Et al. Gastroenterologia e Hepatolopia em Pediatria. Rio de Janeiro: Medsi, 2003.p. 199-213.

DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL A incidência de DII varia conforme a região geográfica, etnia e condições socioeconômicas. Conforme estudo da Clínica Mayo nos EUA, a prevalência de Doença de Crohn é aproximadamente 130 por 100.000 indivíduos, e da Retocolite Ulcerativa, 100 por 100.000. Esses achados são similares com outras áreas de alta ocorrência das doenças, como Noruega e Suécia, Canadá e Holanda. KIM, S.C., Ferry, G.D. Inflammatory Bowel Diseases em Pediatric and Adolescent Patients: Clinical, Therapeutic and Psychosocial Considerations. Gastroenterology 2004;126:1550-1560

DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL No Brasil ainda não há estatística. Sabe-se que, num levantamento feito no Instituto da Criança, no período de janeiro/1976 a setembro/2006, foram incluídos 106 pacientes (38,7% com DC, 50% com RCU e 11,3% CI). Estima-se que a prevalência de DC em São Paulo seja 14,8 por 100.000 habitantes Na faixa etária pediátrica, tanto a RCU como a DC podem ocorrer em qualquer período da infância e da adolescência. Atualmente, essas doenças vêm sendo diagnosticadas em números cada vez maiores e em idades cada vez mais precoces. LOFTUS, EV. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology. 2004;126:1504-1517. SDEPANIAN, V.L., JUNQUEIRA, J.C.F., KODA, Y.K.L. Doença Inflamatória Intestinal. In: SDEPANIAN, V.L. Gastroenterologia Pediatrica: manual de condutas. Barueri: Manole, 2010. p. 81-93 VICTORIA, C.R., L.Y. Sassak, and H.R. Nunes, Incidence and prevalence rates of inflammatory bowel diseases,in midwestern of Sao Paulo State, Brazil. Arq Gastroenterol, 2009. 46(1): p. 20-5.

DII - ETIOPATOGENIA RCU e DC são consideradas doenças autoimunes cujos mecanismos etiopatogênicos ainda não são conhecidos. Evidências sugerem que sejam multifatoriais e que fatores ambientais, genéticos e imunológicos estejam implicados. Existe, também, a teoria que em indivíduos geneticamente suscetíveis, os fatores ambientais interagindo com a microflora intestinal e na presença de um evento desencadeador, ativam uma resposta imunológica anormal, cujo resultado é a inflamação intestinal crônica. LOFTUS, EV. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology. 2004;126:1504-1517.

DII - ETIOPATOGENIA

DII – QUADRO CLÍNICO

DII – QUADRO CLÍNICO

DII - TRATAMENTO DII é uma doença crônica que se caracteriza por apresentar períodos de recaída e remissão. O tratamento tem os seguintes objetivos, a saber: induzir a remissão da doença, retardar e reduzir o número de recidivas, normalizar e manter o estado nutricional, evitar a ocorrência de doenças malignas e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. KIM, S.C., Ferry, G.D. Inflammatory Bowel Diseases em Pediatric and Adolescent Patients: Clinical, Therapeutic and Psychosocial Considerations. Gastroenterology 2004;126:1550-1560

DII - TRATAMENTO

DOENÇA METABÓLICA ÓSSEA COMO MANIFESTAÇÃO DE DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL

FORMAÇÃO ÓSSEA O osso é remodelado através da reabsorção óssea pela atividade osteoclástica e formado pela atividade dos osteoblastos. Normalmente, o osso encontra-se em constante equilíbrio entre esses dois mecanismos O hormônio da paratireóide (PTH), a 25(OH) vitamina D e a 1,25 dihidroxi vitamina D participam desse processo, pois são os principais reguladores da homestase do cálcio. ISSENMAN, R.M. Bone Mineral Metabolism in Pediatric Inflammatory Bowel Disease. Inflammatory Bowel Disease 199;5(3):192-199

FORMAÇÃO ÓSSEA Para a densidade mineral óssea manter-se constante, a taxa de formação óssea deve ser igual a da reabsorção. Diferentemente dos adultos, o metabolismo ósseo das crianças em fase de crescimento apresenta uma deposição enorme de cálcio e um remodelamento acelerado. O alcance de uma massa óssea adequada durante a infância é a melhor defesa contra doenças ósseas futuras. Isso ocorre porque a formação óssea excede a reabsorção em dois períodos de aceleração do crescimento: nos dois primeiros anos de vida e durante a adolescência (entre 11 e 14 anos nas meninas e entre 13 e 17 anos nos meninos). OOSTLANDER, A.E et al. Histomorphometric Analysis Reveals Reduced Bone Mass and Bone Formation in Patients With Quiescent Crohn’s Disease. GAstroenterology 2011;140:116-123

FORMAÇÃO ÓSSEA Pela Organização Mundial de Saúde, a osteoporose é uma doença caracterizada por baixa massa óssea e deterioração estrutural do tecido ósseo, levando à fragilidade óssea e a maior suscetibilidade a fraturas. Na osteopenia, há diminuição da massa óssea, no entanto, não ocorre comprometimento da microarquitetura óssea. CAMPOS, L. et al.Osteoporose na infância e na adolescência. Jornal de Pediatria, Vol. 79, Nº6. 2003.

DOENÇA METABÓLICA ÓSSEA Diminuição da Densidade Mineral Óssea (DMO) é reconhecida como complicação de Doença Inflamatória Intestinal, tanto em crianças como em adultos. A maioria dos trabalhos, porém não todos, sugerem que pacientes com Doença de Crohn apresentam maior risco se comparados aos com Retocolite Ulcerativa. SYLVESTER, F.A et al. Natural History of Bone Metabolism and Bone Mineral Density in Children With Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2007;13(1):42-50

DOENÇA METABÓLICA ÓSSEA Em crianças, DII pode interferir com a obtenção e manutenção do pico de massa óssea, que é o mais importante determinante da saúde duradoura do esqueleto. DII pode afetar o modelamento e o remodelamento normal do osso, resultando em diminuição da formação óssea e/ou aumento da sua reabsorção. SYLVESTER, F.A et al. Natural History of Bone Metabolism and Bone Mineral Density in Children With Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2007;13(1):42-50

DOENÇA METABÓLICA ÓSSEA Alta incidência de osteopenia, osteoporose e fraturas ósseas tem sido relatadas em pacientes com DII, comparados com a população geral. A prevalência de osteopenia e osteoporose varia entre os estudos, sendo reportada ao redor de 42% e 16%, respectivamente. OOSTLANDER, A.E et al. Histomorphometric Analysis Reveals Reduced Bone Mass and Bone Formation in Patients With Quiescent Crohn’s Disease. GAstroenterology 2011;140:116-123

DOENÇA METABÓLICA ÓSSEA A patogênese da perda óssea é complexa, multifatorial e apenas parcialmente compreendida. Fatores de riscos como erro alimentar, má absorção intestinal, deficiência de cálcio e de vitamina D e tratamento com corticosteróides estão sabidamente envolvidos. Porém, esses fatores não são suficientes para explicar a perda óssea encontrada. Recentemente, o processo inflamatório tem sido apontado como o principal responsável. Citocinas pró-inflamatórias que contribuem para a resposta imune intestinal (como TNF-α e RANKL) são reconhecidas como acentuadoras da reabsorção óssea. OOSTLANDER, A.E et al. Histomorphometric Analysis Reveals Reduced Bone Mass and Bone Formation in Patients With Quiescent Crohn’s Disease. GAstroenterology 2011;140:116-123

Papel da má absorção intestinal Tanto na DII quanto na Doença Celíaca, a absorção intestinal está frequentemente alterada devido a redução da função da mucosa intestinal, especialmente nas fases de agudização ou, na DII, após ressecção cirúrgica. Cálcio e vitamina D estão entre as substâncias menos absorvidas. Esteatorréia, alteração no mecanismo de transporte do cálcio e falta de vitamina D resultam em má absorção de cálcio. Somado a isso, muitos pacientes reduzem ou mesmo evitam o consumo de leite e seus derivados em todas as fases da doença e não apenas nas exacerbações. BIANCHI, M.L. Inflammatory bowel disease, celiac disease, and bone. Archives os Biochemistry and Biophysics 2010;503:54-65

Papel da má absorção intestinal A absorção diminuída de vitamina D pode estar presente, principalmente nas fases agudas. No organismo, a vitamina D tem circulação enterohepática, sendo secretada com a bile e reabsorvida no intestino. Qualquer prejuízo neste ciclo devido a esteatorréia ou a ressecção ileal pode contribuir para sua deficiência. A vitamina D e seus metabólitos são transportados no plasma pela globulina carreadora de vitamina D (DBP). A perda de proteínas, incluindo albumina e imunoglobulinas, está bem documentada na DII, com conseqüente aumento da perda do complexo DBP-vitamina D. BIANCHI, M.L. Inflammatory bowel disease, celiac disease, and bone. Archives os Biochemistry and Biophysics 2010;503:54-65

Papel da inflamação intestinal Toda doença inflamatória é caracterizada pela liberação crônica de citocinas pró-inflamatórias por células imunologicamente competentes. Citocinas osteotrópicas estão envolvidas tanto no remodelamento normal quanto anormal do osso, e a produção aumentada de citocinas na DII está associada ao aumento da perda óssea. Algumas citocinas, como IL-1, IL-17 e TNF-α, estimulam a ação dos osteoclastos; outras, como IL-18 e IL-12, desempenham um efeito inibitório. BIANCHI, M.L. Inflammatory bowel disease, celiac disease, and bone. Archives os Biochemistry and Biophysics 2010;503:54-65

Papel da inflamação intestinal Recentemente, alguns estudos ofereceram uma nova perspectiva sobre a patogênese da perda óssea na DII, devido a uma das mais importantes descobertas da biologia óssea: a presença do sistema OPG/RANKL/RANK, principal sistema de ativação dos osteoclastos. A reabsorção óssea é dependente de uma citocina RANKL (ativador do receptor de ligante do fator nuclear kb) expressa e secretada por osteoblastos, que se liga a RANK presente na superfície dos osteoclastos e estimula a diferenciação dessas células em osteoclastos ativos. Os osteoblastos secretam OPG (osteoprotegerina), que atua como um receptor RANKL, impedindo a ligação RANKL-RANK. O resultado é a inibição da atividade dos osteoclastos. LOCATIVA, P.G.S, FARIAS, M.L.F. Osteoporosis and Inflammation. Arq Bras Endocrinol Metab. 2010;54/2

Papel da inflamação intestinal A homeostase é então alcançada através do equilíbrio desse sistema. Moschen et al. demonstraram em seu estudo a ativação desse sistema na DII, que inclui o aumento da osteoclastogênese in vitro e a menor expressão da IL-18 e OPG nos osteoclastos. BIANCHI, M.L. Inflammatory bowel disease, celiac disease, and bone. Archives os Biochemistry and Biophysics 2010;503:54-65

Uso de corticosteróides A prescrição frequente de corticosteróides (CE) para controlar o processo inflamatório constitui um risco adicional, pelos efeitos negativos sobre o metabolismo ósseo. Os CE afetam negativamente a massa óssea por vários mecanismos como a redução da absorção intestinal de cálcio, aumento da excreção renal de cálcio, prejuízo na função dos osteoblastos e alteração no ciclo da reabsorção osteoclástica. É importante saber que esses efeitos aparecem rapidamente, e a alteração na densidade mineral óssea ocorre durante os primeiros meses de tratamento. Esse aumento da reabsorção óssea é principalmente devido a diminuição da síntese de OPG e aumento da produção de RANKL. BIANCHI, M.L. Inflammatory bowel disease, celiac disease, and bone. Archives os Biochemistry and Biophysics 2010;503:54-65 ISSENMAN, R.M. Bone Mineral Metabolism in Pediatric Inflammatory Bowel Disease. Inflammatory Bowel Disease 199;5(3):192-199

60 crianças, recém diagnosticadas (39 Doença de Crohn e 21 Retocolite Ulcerativa) e 56 crianças controle Nível sérico de 25-hidroxi vitamina D e DMO foram analisados, juntamente com o índice de atividade da DII. Nível sérico de 25-hidroxi vitamina D mostrou-se significantemente menor nos pacientes com DII (p = 0.04) e a DMO nos pacientes com DC estava diminuída se comparada com os pacientes com RCU (p = 0.039).

Obtidas biópsias ósseas e análise histomorfométrica de 23 pacientes adultos com Doença de Crohn Observou-se diminuição do volume de osso trabecular, redução da formação e reabsorção óssea e diminuição do número de osteoclastos. Conclusão: em pacientes com Doença de Crohn, há redução da massa óssea, o que pode estar relacionada a diminuição de osteoclastos.

DMO, dosagem de citocinas no sangue periférico e dose acumulada de corticosteróide foram analisadas em 56 pacientes (35 com DC e 21 com RCU). Terapia com Infliximabe foi considerado nos pacientes com DC. 10 pacientes tratados com Infliximabe apresentaram melhor DMO se comparados com os pacientes sem essa medicação. Uso de corticosteróides não apresentou correlação com baixa DMO. Relação inversa entre DMO diminuída e nível sérico de IL-6 foi encontrado em pacientes com RCU. Atividade da doença está inversamente relacionada com DMO.

Densidade mineral óssea foi avaliada em 40 pacientes com doença inflamatória intestinal através de DXA. Foram analisados os dados pregressos para avaliar associações entre densidade mineral óssea e idade, peso para idade, dose acumulada de corticosteróide, duração da doença, número de recaídas e ingestão de cálcio. Densidade mineral óssea diminuída foi observada em 25% dos pacientes, com prevalência equivalente entre Doença de Crohn e Retocolite Ulcerativa. Peso para idade, IMC z-score e dose acumulada de corticosteróide são efeitos independentes sobre a DMO, que permanecem significantes quando ajustadas à duração da doença.

Diagnóstico A técnica mais amplamente utilizada é a densitometria de dupla-emissão com fonte de raios X (DEXA), e permite medidas do conteúdo mineral ósseo (CMO) e da densidade mineral óssea (DMO). Porém, deve ser aplicada com cautela pois a interpretação apropriada dos dados deve considerar a maturidade esquelética, o desenvolvimento puberal, a etnia, o peso e a altura do paciente. Para isso, deve-se calcular o desvio padrão (ou Z-escore) baseado em normas de idade, sexo, peso e idade óssea. De acordo com a Sociedade Internacional de Densitometria Óssea, em pacientes menores do que 20 anos o termo baixa densidade mineral óssea deve ser usado se o Z-escore da coluna lombar for menor do que 2 DV. Outros métodos utilizados para medir a DMO incluem a tomografia computadorizada quantitativa (CTQ) e a ultra-sonografia quantitativa (USQ). PAGANELLI, M.D.M. et al. Inflammation is the main determinant of low bone mineral density in pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2007;13(4):416-423. ISSENMAN, R.M. Bone Mineral Metabolism in Pediatric Inflammatory Bowel Disease. Inflammatory Bowel Disease 199;5(3):192-199

Tratamento Para prevenir a Doença Metabólica Óssea é necessário manter a doença primária controlada, usar corticosteróide sistêmico na dose mínima efetiva e pelo menor tempo possível e corrigir as deficiências de cálcio e vitamina D. Todos os pacientes devem prevenir a osteopenia/osteoporose com terapia apropriada desde o início do tratamento com CE. Os pacientes devem ingerir quantidade suficiente de cálcio, incentivando a ingestão de alimentos ricos desse elemento. Se necessário, fazer suplementação de cálcio diário (carbonato de cálcio, 650 mg, 3 vezes ao dia), acompanhado de 400 UI de vitamina D2 ou D3, 2 vezes ao dia. BIANCHI, M.L. Inflammatory bowel disease, celiac disease, and bone. Archives os Biochemistry and Biophysics 2010;503:54-65 KIM, S.C., Ferry, G.D. Inflammatory Bowel Diseases em Pediatric and Adolescent Patients: Clinical, Therapeutic and Psychosocial Considerations. Gastroenterology 2004;126:1550-1560

Tratamento Em estudo recente, H. Tilg, A.R. Moschen, A. Kaser et al. avaliaram mudanças na formação e reabsorção ósseas, no crescimento e na atividade da doença após 54 semanas de terapia com Infliximabe em 112 crianças com Doença de Crohn moderada e grave. Observaram aumento do nível sérico da fosfatase alcalina, sugerindo a inibição da ação do TNF-α nos osteoblastos. Esses dados então sugerem que o controle da inflamação na DII pode ser o tratamento, ou no mínimo co-tratamento, para prevenir perda óssea. BIANCHI, M.L. Inflammatory bowel disease, celiac disease, and bone. Archives os Biochemistry and Biophysics 2010;503:54-65

Tratamento Nos últimos anos, alguns estudos avaliaram a eficácia do uso dos bisfosfonados nos casos de Osteoporose segundária à DII. A biodisponibilidade do uso oral é baixa em pacientes com qualquer doença intestinal, com agravo nos casos de má absorção. Em adultos, houve um aumento significante da densidade mineral óssea após 1 a 2 anos de tratamento. No entanto, o uso dos bisfosfonados em crianças ainda é controverso. A interrupção do remodelamento ósseo resulta em deformidade óssea e/ou rompimento da mineralização. Dessa forma, o seu uso não está indicado rotineiramente, ficando reservado para casos graves e refratários. ISSENMAN, R.M. Bone Mineral Metabolism in Pediatric Inflammatory Bowel Disease. Inflammatory Bowel Disease 199;5(3):192-199