Tecnologia de Fabricação de Injetáveis

Definição de termos Esterilização: destruição ou eliminação total dos m.o. Sanitização: procedimento que envolve diferentes processos, visando obter o grau de higiene e limpeza adequados, (m.o presentes - compátivel ao produto Desinfecção: processo para eliminar os m.o. patogênicos, sem necessariamente eliminar, todas as bactérias e esporos.

Processos de esterilização Processos físicos. Métodos térmicos. Calor seco. Calor úmido. Métodos não-térmicos. Luz ultravioleta. Radiação ionizante. Filtração. Processos químicos. Esterilização por gases.

Calor seco Para substâncias que resistem à degradação acima de 140°C. Em processos de envase de vidro 180°C: esterilização 300°C: despirogenização

Autoclavação Calor úmido saturado sob pressão Mais eficaz que o seco Temperaturas entre 121-135°C Não destrói os pirogênios Tempo de latência 1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a 121°C 6L (uma garrafa): 60minutos

Filtração Remoção de partículas, m.o., de soluções/gases sem aplicação de calor Não pode ser considerada método absoluto de esterilização de uma solução 2 filtros de 0,2μm. 1 filtro de 0,1μm: ↓ velocidade de fluxo. Soluções com elevado conteúdo de sólidos (macromoléculas deformáveis) - passagem por pré-filtros.

Limpeza e desinfecção Limpeza - Remover matéria orgânica e arrastar m.o. das superfícies aplicadas Deve prever a remoção de até 105 1o. Pré-lavagem - Água: potável + cloro Aplicação em jatos ou com escovas ou escovões 2o. Aplicação do sanitizante 3o. novo enxágüe (água e detergente) 4o. Aplicação de sanitizantes

Desinfetantes Fenólicos Cresol, xilenol, fenol, clorocresol, triclosan Quaternários de amônio Ácido peracético Ácido peracético + peróxido de hidrogênio Álcool (60 e 90%) Glutaraldeído Hipoclorito de sódio Hexaclorofeno Peróxido de hidrogênio

Desinfetantes

Água para Injeção (API) Processos Aceitos Osmose Reversa Duplo Passo Osmose Reversa com ultrafiltração Ultrafiltração Destilação

Especificações WFI (USP27) Condutividade (menor que 1,2MS) TOC (menor que 0,5 PPB)

Produtos estéreis Isentos de M.O. viáveis Parenterais, oftálmicos e irrigações Isento de componentes tóxicos Isento de pirogênio Nível excepcional de pureza

Componentes Veículo – água para injetáveis Controle em linha condutância (íons) e TOC (não dissociadas – pirogênios) Despirogenização – limpeza e aquecimento adequados 210oC – 3 a 4 horas Autoclavagem não destroe

Componentes Solventes não aquosos – não sejam irritantes, tóxico, ou sensibilizante Co-solventes Miscíveis – dimetilacetamida, PEG 400 e 600, propilenoglicol, glicerina e álcool etílico Imiscíveis – óleos fixos, oleato de etila, miristato de isopropila.

Aditivos Solubilizantes Aumentar estabilidade do ativo Antioxidantes Quelantes Tampões isotonizantes Agentes antibacterianos Agentes antifúngicos Inibidores de hidrólise antiespumantes Aumentar estabilidade do ativo Atóxicos na quantidade administrada Não interferir com eficácia terapêutica e doseamento

Aditivos Conservantes Antibacterianos Álcool benzílico, cloreto de benzalcônio, metil e propilparabeno, fenol, timerosal (bacteriostáticas) Solubilizante, Molhantes, ou emulgentes Co-solventes, polisorbatos, monopalmitato de sorbitano

Aditivos Antioxidantes - Proteger ativo da oxidação, princ. na esterilização Se oxidando (agentes redutores) Ác. Ascórbico, metabissulfito de sódio Bloqueio da cadeia oxidativa BHT e tocoferóis

Aditivos Quelantes Sais de ác. Etilenodiaminotetrácetico (EDTA) Complexam com catalisadores de reação oxidativa Tampões Ajuste de pH, afeta reações de degradação ác,. acético, lático, carbonato de sódio, citrato de sódio, fosf. de potássio

Aditivos Isotonizantes Minimiza dor de injeção em áreas com terminações nervosas

Recipientes + usados - Recipientes de vidro + tampa de borracha Recipientes de plástico – polímeros termoplásticos + plastificantes plastificantes podem migrar para o produto Autoclavação ou outro método térmico Menor quantidade de plastificante Maior permeabilidade ao vapor e gases

Recipientes Recipientes de vidro Tipo I – Vidro borossilícico alt. Resistente Tipo II – Vidro sódico-cálcico tratado Tipo III - Vidro sódico-cálcico Tipo IV – Vidro sódico-cálcico para utilização geral

Recipientes Vidro Tipo I – soluções aquosas autoclavagem Tipo II e III – Produto com veículo não aquoso ou pós Sensíveis à luz – vidro âmbar (Óxido de Ferro) – cedido ao produto

Tampas Borrachas natural (látex) + agentes de vulcanização + carga Aderência, elasticidade, porosidade Boa vedação

Formulações - Ajustes Conveniência, aceitabilidade, ou eficácia de um produto Pó liofilizado (quando não consegue forma líquida estável Sistemas de solventes: Exemplo: água + etanol – glicosídeos cardiotônicos

Formulações - Ajustes Metabissulfito de sódio 0,1% + sulfato de atropina – reduz hidrólise (3,5- 4pH) Pentobarbital sódico – hidrólise em água, pH baixo Veículo: + 60% de PEG400, 10% etanol em pH 8 Veículos oleosos /+ viscosos, + dor

Formulações - Ajustes Quelantes – na forma não ionizável, quantidade traço de metais pesados Sal dissódico ou cálcio-dissódico EDTA a 0,05% Ex. Estabilizar timerosal (bacteriostático) em Vac. de poliomielite – reage com íons de cobre Metais pesados - borrachas

Formulações - Ajustes Cloridrato de procaína + benzilpenicilina procaína – efeito íon comum Estabiliza tamanho de cristais de benzilpenicilina NaHCO3 – CO2 + H20 estabiliza com CO2 Isotonia fundamental – Via intratecal (circulação lenta)

Formulações - Ajustes Formulação “depot” – controlada pela dissolução Tamanho de partícula Maior viscosidade – absorção + lenta Vacinas + gel de hidróxido de alumínio – liberação controlada (ác gordos, fosfolipídeos, gelatina Difusão da matriz

Lei de Stockes V= 2r2 (d1 -d2) g ------------------- 9 Maior viscosidade (varia linearmente com a fase externa) Tamanho da gotícula/ partícula Densidade das fases

Suspensões 0,5 a 5% até 30% (antibióticos) Teor de sólidos e veículo (viscosidade) Tamanho de partícula (pequena e uniforme) “caking” – sedimentos irredispersíveis Tensoativos – floculado (redispersível) Reduz tensão interfacial Tensoativo + hidrocolóide (CMC sódica) Adjuvar efeito do surfactante, perda de carga de superfície das partículas, repelência da água e, tendência a aglomerar

Suspensões Colóide – metilcelulose, PVP, gelatina Adição de íons selecionados que aumentam a carga de superfície das partículas sólidas – agregados pouco compactos (monocitrato de sódio)

Exemplo de formulação Acetato de cortisona(micronizada) 25mg Polissorbato 80 (ag. Tensoativo) 4mg CMC sódica (colóide protetor) 5mg Cloreto de sódio (isotonizante) 9mg Álcool benzílico (antibacteriano) 9mg Água para injetáveis, para perfazer 1ml

EMULSÕES sistemas termodinâmicamente instáveis - dois líquidos imiscíveis elevada tensão interfacial Sua obtenção se dá por agitação e ação de tensoativos Tamanho uniforme de gotículas de óleo e dimensões (1 a 5 microns

EMULSÕES Ex. Vitamina K1 + lecitina Alimentação endovenosa Fase dispersa – menor que 1micra Resistente a autoclavagem Temperatura elevada – tendem a provocar coalescência da fase dispersa

Preparações oftálmicas +/- da mesma maneira que as parenterais Olhos – sensíveis à irritação Geralmente veiculadas na forma de soluções

Salas limpas

Produto envasado no recipiente primário com esterilização final Preparação Ambiente C (ou D – reator fechado) Envase parenterais – Ambiente A (sala C) Outros – Ambiente C

Produtos com filtração esterilizante e envase com recipiente esterilizado Preparação Ambiente C (ou D – reator fechado) Envase parenterais – Ambiente A (sala B) Outros – Ambiente B (sala C)

parenterais – Ambiente A (sala B) Outros – Ambiente B (sala C) Produto de matérias-primas estéreis e envasado em condições assépticas em recipientes previamente esterilizados Todas parenterais – Ambiente A (sala B) Outros – Ambiente B (sala C)

Linha de enchimento

Ampolas e Frascos ou “Vials”

Lavagem e sopro Utilizar WFI (água para injetáveis) Ideal – Lavagem Externa e Interna Usar – Banho de ultra-som Sopro – ar (filtros absolutos 0,22micra)

Esterilização e despirogenação Realizada em estufa ou Túnel Temperatura maior que 220oC

Enchimento Sob Fluxo laminar Maior parte da peças – inox (mais fácil limpeza) Sistema de nitrogenação

Sistema dosador Mais preciso – evita geração de partículas

Ampolas e Frascos Fechamento

Codificação Envase e rotulagem (evitar misturas) Alternativas Ampolas – Códigos de anéis Frascos – Tampas Flip-off

Codificação Códigos de anéis e Tampas Flip-off

Inspeção visual Automática (câmeras) ou manual Detectar partículas provenientes de solda ou vidro Nível alto ou baixo

Automática X manual

Manual X Automática Baixo custo de implementação Alto custo de produção (mão-de-obra) Baixa precisão Inverso Recomendável para grandes volumes de produção

Testes de Vazamento Leak-Test Solução de azul de metileno para verificar infiltração Demorado Risco de contaminação Baixo custo

Testes de Vazamento Pinhole – Inspeção eletrônica Detectar fissuras nas paredes de vidros Alta produtividade Alto custo

Rotulagem