HPV Guilherme de Jesús

Introdução Vírus circulares, pequenos com DNA de dupla hélice Família papovaviridae Mais de 130 tipos identificados Epiteliotrópicos, cada tipo afeta um local diferente (pele ou mucosa) Divididos em alto risco e baixo risco para câncer

Introdução Lesões benignas (condiloma) ou malignas (câncer de colo de útero, vulva, vagina, anal e penis) Divididos em alto risco e baixo risco para neoplasia Definido como “necessary cause” para Câncer de colo de útero – Ausência de doença na ausência de infecção

Introdução Prêmio Nobel de Medicina de 2008 para Harald zur Hausen

Epidemiologia HPV Incidência anual estimada de 6,2 milhões por ano nos EUA Prevalência de 20 milhões Maioria assintomática e transitória Thomison III, 2008

Epidemiologia HPV Meta-análise com 157.879 mulheres com citologia normal demonstrou prevalência mundial de 10,4% (América do Sul de 12,3%) Maior prevalência com menos de 34 anos, queda entre 35-44 anos e novo aumento após

Epidemiologia HPV Taxa influenciada pelo desenvolvimento do país (15,5% contra 10%) Subtipos mais encontrados foram 16, 18 e 31 Mais de 1/3 das infecções causada por 16, 18 ou ambos

Epidemiologia HPV

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Epidemiologia HPV Estudo de SP utilizando Captura Híbrida para HPV de alto risco teve 17,8% de prevalência 14,3% das pacientes eram HPV+ com citologia normal Captura híbrida foi positiva em 52,4% das pacientes com citologia alterada Autora relata outro estudo realizado em SP com prevalência de 13,8% Rama, 2008, Ver Sal Publ

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Epidemiologia HPV Outro estudo realizado no RJ com 5833 mulheres encontrou 44,99% HPV + (5,1% baixo risco, 25,5% alto risco e 14,3% misto) Prevalência da infecção varia com o diagnóstico citológico Carestiato, 2006

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Epidemiologia CA de Colo CA de colo de útero é o segundo mais frequente entre mulheres no mundo INCA estimou 18.680 novos casos no Brasil no ano de 2008 (risco estimado de 19 casos para 100.000 mulheres)

Epidemiologia CA de Colo Média de idade 52 anos Distribuição bifásica: picos entre 35-39 anos e 60-64 anos 85-90% células escamosas 10-15% adenocarcinoma

Patogênese Agente infeccioso bem sucedido Induz infecção crônica sem sequelas sistêmicas Raramente mata o hospedeiro Periodicamente libera grande quantidade de vírus

Patogênese Ciclo de vida diferente dos outros virus Depende de células epidermais ou da mucosa ainda capazes de proliferar (Camada basal)

Patogênese Após a entrada na camada supra-basal, a expressão da área genética Late (L) é iniciada; o genoma viral é replicado formando proteínas virais

Patogênese Nas camadas superiores da epiderme e mucosa, partículas virais completas são montadas e liberadas

Patogênese Vírus divide-se em duas regiões: não-codificadora e codificadora Região não-codificadora (LCR) representa 15% do genoma – contém a origem da replicação do DNA e elementos promotores da transcrição viral Região codificadora produz proteínas virais precoces (E - Early) e tardias (L - Late)

Patogênese L1 e L2 formam o capsídeo viral, interagem com receptor da célula alvo e facilitam a entrada do DNA E1 e E2 participam da replicação do DNA. E2 ainda regula transcrição

Patogênese E4 facilita liberação da partícula viral ao colapsar esqueleto de queratina E5 possui efeito pouco compreendido

Patogênese E6 e E7 dos HPVs de alto risco bloqueiam proteínas oncossupressoras p53 e RB, levando a crescimento desordenado da célula

Patogênese HPVs de baixo risco mantém-se extra-celulares HPVs de alto risco encontram-se integrados ao DNA do hospedeiro – evento crítico para o desenvolvimento do carcinoma

Fatores de Risco Relacionados com o comportamento sexual do indivíduo: Sexarca precoce Grande número de parceiros sexuais Contato sexual com indivíduos de alto risco Imunossupressão (HIV, Transplantes) Circuncisão e uso sistemático de condons pode reduzir o risco de transmissão

Manifestações Clínicas Expressão clínica mais comum são os condilomas anogenitais, 90% deles causados pelos subtipos 6 e 11 Lesões neoplásicas são causadas pp pelos subtipos 16, 18, 45 e 31 (80% do CA de colo de útero)

Manifestações Clínicas Meia-vida estimada de 8-10 meses para os de alto risco e metade para os de baixo risco Estudo brasileiro demonstrou tempo de resolução da infecção médio de 13 meses Subtipo 16 tem maior longevidade, com meia-vida média de 16 meses

Manifestações Clínicas Apesar da alta frequencia, 90% das pacientes jovens apresentam resolução espontânea da lesão Resolução da infecção parece oferecer certo grau de proteção contra o mesmo subtipo e também cruzada

Manifestações Clínicas Infecção persistente é o fator de risco mais importante para câncer anogenital Resposta imune irá definir se o vírus será eliminado ou tornar-se portadora crônica Evolução para lesão invasora é lenta (15 anos)

Manifestações Clínicas Pacientes HIV + (principalmente se sintomáticas) e transplantadas possuem taxas de infecções maiores que a população geral Estudos demonstram ↑ infecção por HPV precede ↑ neoplasia cervical em 1 a 2 décadas

Manifestações Clínicas Lesões pré-malignas (NIC) são detectadas por métodos de screening eficazes (exame de Papanicolaou) Nos EUA, após a introdução do método, houve queda de 75% nas taxas de Câncer cervical

Progressão para neoplasia Persistência de infecção Subtipo viral Carga Viral (provável) HIV, principalmente na fase de imunossupressão

Progressão para neoplasia Uso prolongado de ACO Alta paridade Tabagismo Idade avançada Infecção por múltiplos subtipos

Progressão para neoplasia Possíveis determinantes: Dieta pobre em frutas e vegetais Co-infecção com outras DSTs (Chlamydia, Herpes)

Progressão para neoplasia Lesões pré-neoplásicas possuem progressão variável: NIC I: 1% NIC II: 5% NIC III: 12%

Progressão para neoplasia Lesões pré-neoplásicas possuem regressão variável: NIC I 60% até NIC III 33% Depende da idade – pacientes jovens apresentam maior número de regressões

Vacina Partículas semelhantes ao esqueleto viral vazio Podem ser bivalentes (16 e 18) – GlaxoSmithKline ® e tetravalentes (6,11,16 e 18) – Merck ® Proteção ocorre pela indução de anticorpos neutralizadores

Vacina Alto grau de eficácia Poucos efeitos colaterais Natureza apenas profilática Prioridade seria vacinação entre 9 e 15 anos Não elimina a necessidade do screening (infecção por outro subtipo, paciente não vacinada, portadora prévia de HPV) Steinbrook, NEJM, 2003

Vacina Resposta imune maior em pessoas vacinadas em idades menores Infecção pelo HPV geralmente é adquirida no início da atividade sexual (incidência cumulativa de 40% em 16 meses, maioria se infecta entre 2-5 anos após sexarca) Máximo benefício alcançado se vacinação ocorrer antes do início das relações sexuais

Vacinação Determinação de anticorpos contra HPV é desnecessária (apenas 60% +) Não há necessidade de investigação para HPV DNA (exame muito sensível, outros subtipos) HIV não é contra-indicação à vacina, mas desconhece seu efeito protetor nessas pacientes