HERPESVÍRUS HUMANOS Generalidades / Morfologia / Quais são / Classificação Latência/reativação Replicação viral Para cada vírus: Epidemiologia (população alvo, transmissão/distribuição) Sinais clínicos Diagnóstico Prevenção/controle Tratamento

Ordem Mononegavirales - Família Herpesviridae Generalidades: Os herpesvírus infectam provavelmente todas as espécies animais. Em humanos: 8 identificados até o presente Herpesvírus são causa importante de doenças virais em humanos, secundárias somente aos vírus respiratórios (influenza, resfriados) Os herpesvírus infectam a maioria das populações. Após a meia idade a maioria das pessoas é soropositiva para a maiorir deles.

Família: Herpesviridae Após a infecção primária, os herpesvírus estabelecem infecções latentes, isto é, sem produção de vírus infeccioso Uma vez infectado, o hospedeiro permanece infectado até a morte. Intermitentemente o vírus latente pode ser reativado, em resposta a vários estímulos, produzindo vírus infeccioso novamente e ocasionalmente causando sinais clínicos

Os herpesvírus humanos TIPO SINONIMIA Sub-Família PATOFISIOLOGIA HHV-1 Vírus do Herpes simples (HSV-1) Alfa (α) Herpes oral ou genital (predomina orofacial) HHV-2 Vírus do Herpes simples 2 (HSV-2) Herpes oral ou genital (predomina genital) HHV-3 Vírus varicela-zoster Varicela ou catapora, herpes zoster HHV-4 Epstein-Barr virus (EBV), lymphocryptovirus γ (Gamma) Mononucleose infecciosa, Linfoma de Burkitt, Linfoma do CNS em pacientes com AIDS, sindrome linfoproliferativa pós-transplante (PTLD), carcinoma nasofarínfgeo HHV-5 Cytomegalovirus (CMV) β (Beta) Síndrome ~ à mononucleose infecciosa, retinite, doença de inclusão citomegálica. HHV-6A, Roseolovirus β Nenhum quadro reconhecido, porém: associado a doenças autoimunes: Esclerose múltipla, Imunossupressão e rejeição de tecidos. HHV-6B- Sexta doença (roséola infantum ou exantema súbito) HHV-7 Nenhuma até o momento HHV-8 Herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV), um tipo de rhadinovírus Sarcoma de Kaposi e outros tumores

Ordem Mononegavirales, família Herpesviridae São vírus chamados “grandes”, com genoma de DNA de fita dupla, envelopados

Herpesviridae

Classificação Três sub-famílias, com base em seu tropismo tecidual, patogenicidade e comportamento. Sub-família: Alphaherpesvirinae • Replicação rápida • Espectro de hospedeiros variável •Tipicamente líticos para as células in vitro •Latência em gânglios sensoriais Vírus do Herpes Simples tipos 1 e 2 (HSV-1/HSV-2) Vírus Varicela-Zoster (VZV)

Classificação Sub família: Betaherpesvirinae • Replicação lenta • Espectro de hospedeiros restrito • Células infectadas aumentam de tamanho (citomegalia) • Latência em glândulas secretórias, células linforeticulares, tecidos renais Citomegalovírus (CMV) Herpesvírus humanos tipos 6 e 7 (HHV-6/HHV-7)

Classificação Subfamília Gammaherpesvirinae • Replicação pobre • Espectro de hospedeiros altamente restrito •Latência estabelecida em tecidos linfóides (células T ou B) Epstein-Barr Virus (EBV), um vírus que transforma céls. B Human Herpesvirus-8 (HHV-8, KSHV)

subfamílias: 180-220 milhões de anos atrás

Genoma Viral+ Histonas Latência Gânglio Nervoso Infecção Primária Genoma celular Terminações nervosas Núcleo Mini-cromossomo – Genoma Viral+ Histonas

Reativação neurônios Stress UV Corticosteróides Imunodepressão Com ou sem lesões neurônios Gânglio Nervoso regional Pele/ mucosas

Latência – herpesvírus

Família Herpesviridae Subfamília: Alfaherpesvirinae Simplexvirus (Herpes simples humano, ou HSV, ou HHV-1 e HHV-2 (human herpesvirus type 1 or 2) Varicellovirus (vírus da varicela, ou catapora, ou varicela-zoster, VZV (varicella-zoster virus) ou HHV-3 (human herpesvirus type 3)

Vírus do Herpes Simples Humano são alfaherpesvírus, latencia em neurônios - Capsídeo icosaédrico, 162 capsômeros - codifica cerca de 70 polipeptídeos - tipos 1 e 2 muito semelhantes - multiplicação intranuclear

Herpes humanos tipos 1 e 2 (HHV-1 e 2) SINAIS CLÍNICOS

HSV tipo 1; HHV-1: Doenças associadas: Herpes labial Queratite Estomatites (Aftas) Encefalites

Herpes labial (HSV tipo 1; HHV-1)

Herpes labial (HSV tipo 1; HHV-1)

Lesões herpéticas

Herpes

Herpes neonatal Lesões cutâneas Encefalites

Diagnóstico por imagem (Ressonância magnética) The diagnosis of herpes encephalitis can be strongly suggested by the typical appearance of medial temporal abnormalities that do not respect hippocampal borders. Axial proton density–weighted image in a 62-year-old woman with confusion and herpes encephalitis shows T2 hyperintensity involving the right temporal lobe.

Herpes genital

Herpes DIAGNÓSTICO  Clínico Diagnóstico laboratorial clássico: Rápido: esfregaços de células e exame por imunofluorescência 2) Isolamento de vírus:  fluido vesicular, suabes orais, nasais, conjuntivais, tecidos de abortos, fragmentos de encéfalo, LCR  inoculação em células Vero, HEP e muitas outras efeito citopático (ECP) característico em 1-3 dias

Fonte: GUIDELINES FOR THE LABORATORY DIAGNOSIS OF GENITAL HERPES IN EASTERN EUROPEAN COUNTRIES M Domeika et al. Eurosurveillance, Volume 15, Issue 44, 04 November 2010   Fonte: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19703

Família Herpesviridae Subfamília: Alfaherpesvirinae Gênero Simplexvirus (Herpes simples humano, HSV, ou HHV-1 e 2) Gênero Varicellovirus (vírus da varicela, ou catapora, ou varicela-zoster, VZV, ou HHV-3)

HERPESVÍRUS HUMANOS Generalidades / Morfologia / Quais são / Classificação Latência/reativação: usualmente gânglios sensoriais tóraco-lombares. Reativação causa Zoster, não varicela Replicação viral: igual a HSV Epidemiologia (população alvo, transmissão/distribuição) Sinais clínicos Diagnóstico Prevenção/controle Tratamento

VARICELA ou “Catapora”  p.i. 14-20 DIAS  EVOLUÇÃO RÁPIDA  ALTAMENTE CONTAGIOSA  LESÕES EM DIFERENTES ESTÁGIOS

VARICELA Lesões

VARICELA

Zoster

Zoster

VARICELA   DIAGNÓSTICO: Geralmente clínico em imunocompetentes No laboratório:  diagn. rápido em células da lesão (início): IF, IPX  células gigantes  leucopenia  Isolamento em células: VERO, BHK, RK13 1árias de rim de macaco ECP em 2 a 14 dias

HERPES Tratamento medicamentoso: - Aciclovir e análogos (penciclovir, famciclovir) ação sobre a timidina quinase viral - a longo prazo - efeito na recorrência - Uso tópico: Idoxuridina (IDU) - Herpes ocular : idoxuridina, trifluridina (tópicos) (resistentes: ácido fosfonofórmico) NENHUMA DROGA EVITA COMPLETAMENTE RECORRÊNCIAS ! NENHUMA DROGA AGE SOBRE A LATÊNCIA !

Tratamento fisioterápico Tanto HSV como VZV podem causar paralisias/hemiplegias Herpes Zoster pode causar polineurite muito dolorosa Dificuldade ou impossibilidade de movimentação de membros Pode requerer tratamento fisioterápico para reabilitação Tratamento fisioterápico pode ser prolongado

Família Herpesviridae Subfamília: Gammaherpesvirinae Lymphocryptovirus (vírus Epstein-Barr, EBV, ou herpesvírus humano tipo 4 (HHV-4) Latência em células linfóides Doenças associadas: 1- Mononucleose infecciosa, 2- Cânceres: Linfoma de Burkitt, Carcinoma nasofaríngeo, Linfoma de Hodgkins, Carcinoma gástrico 3- Doenças autoimunes: Esclerose múltipla, Lupus Eritematoso Sistêmico, Artrite reumatóide Berges e Tanner, Journal of General Virology 95:2106-2117; 2014.

MONONUCLEOSE INFECCIOSA “Clássica” ou “Mononucleose Paul-Bunnel positiva” Definição: - Causada pelo vírus Epstein-Barr (EBV 1 e 2) gamaherpesvírus (gênero lymphocryptovirus); - HHV 4 - O vírus infecta células epiteliais e linfs. B A mononucleose = São linfócitos T atípicos, maiores, com citoplasma vacuolizado e núcleo deformado e lobulado.

Mononucleose infecciosa Transmissão Transmissão por saliva (90% adultos +) Normalmente na infância Em adolescentes: “doença do beijo” - Vírus presente intermitentemente na saliva Porém, poucos (10-5 a 10 -6) linfócitos infectados Patogenia: infecção via orofaringe => linf. B => Linf T reagem=> mononucleose

Mononucleose infecciosa Sinais e achados laboratoriais: Febre, dor de garganta, mal estar, linfadenopatia Esplenomegalia Eritema maculo-papular Mononucleose como linfócitos T atípicos (10 a 30%) Linfocitose Anticorpos heterófilos (reação Paul Bunnel positiva) Hepatite/alteração de funções hepáticas

Mononucleose Infecciosa

Mononucleose infecciosa Diagnóstico: - Paul Bunnel (Ac heterófilos) (“Monoteste”) - IgM específica anti-ag capsídeo viral (ACV) - IgG anti- ACV em elevação - anti-EBNA: 3-4 semanas p.i. e persiste por toda a vida

Mononucleose infecciosa - EBV Associação com cânceres linfóides: Linfoma de Burkitt em crianças africanas Carcinoma nasofaríngeo (CNF) => (China) Carcinoma de timo nos EUA Linfoma de Hodgkins: EBV presente em 50% dos tumores

Linfoma de Burkitt

Família Herpesviridae Subfamília Betaherpesvirinae Citomegalovírus (CMV ou HHV-5) Roseolovírus (vírus da roséola, HHV-6)

Citomegalovírus (CMV) - infecção muito prevalente; doença muito rara - neonatos: doença de inclusão citomegálica - mononucleose infecciosa negativa para Acs. Heterófilos - pneumonia em imunocomprometidos células gigantes => inclusão citomegálica Latência em células linfóides

Citomegalovírus (CMV) TRANSMISSÃO: - Anticorpos em 80% -90% dos adultos - eliminação de vírus esporádica - infecções: -congênita -pós-natal

CMV INFECÇÃO PRÉ-NATAL: - em qualquer estágio da gestação - risco de transmissão: 0,2 a 2% - 5 a 15% destes podem apresentar lesões congênitas - infecção intrauterina => crianças disseminam o vírus por mais tempo - > risco = infecção 1ária na gestação - infecção prévia = risco muito baixo

CMV Infecção intrauterina ou pré-natal Sinais clínicos: - microcefalia - convulsões - icterícia - hepatosplenomegalia - retardo mental - surdez (mais comum)

Doença de inclusão citomegálica Células dos túbulos renais infectadas Pneumócito infectado ( wikipedia)

CMV Infecção pós-natal: - MI heterófilo- negativa; - Febre, letargia, linfócitos anormais no sangue periférico; - usualmente sem faringite ou linfadenopatia -retinites - às vezes após transfusão com sangue fresco (vírus inativado em refrigeração)

CMV Em imunodeprimidos: infecções frequentes transplantes renais: assintomáticas - grave em transplantados de medula e coração => pneumonia intersticial e retinite

CMV Prevenção: - não há vacina Acompanhar a evolução da infecção em transplantados e imunodeprimidos- Iniciar tratamento se viremia ocorrer.

Roséola (causada por HHV-6B) A apresentação clássica da roséola ocorre em crianças de 9- a 12 meses que desenvolvem uma febre aguda e seguidamente uma convulsão febril . Após 3 dias , uma rápida defervescência ocorre e um exantema morbiliforme aparece.

HHV-6B - transmissão

Herpesvírus Humano 8 (HHV-8) Tumor associado à ocorrência do Sarcoma de Kaposi e outros linfomas menos conhecidos (doença de Castleman e outros). Tumor prevalente em homossexuais masculinos com AIDS. DNA do vírus encontrado em 100% dos casos de KS. A maioria dos pacientes com KS tem anticorpos anti-HHV-8. A soroprevalência de anticorpos anti-HHV-8 é baixa na população em geral, mas alta em suscetíveis ao KS, como homossexuais masculinos. O tratamento com anti-retrovirais leva à regressão rápida dos tumores Diferente dos demais herpes humanos, o HHV-8 não tem distribuição ubíqua.

Referências www6.ufrgs.br/labvir http://darwin.bio.uci.edu/~faculty/wagner/hsv2f.html Referências adicionais: Wikipedia Site do CDC Site: All the virology in the web (ATV) Site de Vincent Racaniello (virology blog): www.virology.ws courses.washington.edu/.../pdf.../401_07 http://bioweb.uwlax.edu/bio203/s2009/weisser_mich/interactions.html