FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS Tania Tano

CONSIDERAÇÕES GERAIS  Fungos – Presente no meio ambiente – Flora microbiana normal  Infecções fúngicas superficiais leves por dermatomicose (pé-de-atleta; tinha da pele, unha, cabelo) e candidíase (pele, boca, vagina e muco-cutânea)  Infecções fúngicas sistêmicas secundárias graves: candidíase sistêmica, criptococose (meningite), blastomicose, histoplasmose, coccidiomicose, esporotricose disseminada.  Fatores que favoreceram as infecções fúngicas graves: Uso disseminado de antibióticos de amplo espectro Alta incidência de pacientes imunocomprometidos e imunodeprimidos.

ESTRUTURA DO FUNGO

INFECÇÕES FÚNGICAS (MICOSES) Infecções sistêmicas: Infecções superficiais: Candidíase sistêmica Criptococose (meningite) Aspergilose (pulmonar) Blastomicose (retina) Histoplasmose (pulmão, TGI, ossos) Coccidiomicose (pulmão) Mucormicose (rinocerebral) Esporotricose disseminada (lesões cutâneas) Dermatomicoses: Tinea pedis (pé-de-atleta) Tinea corporis (de pele) Tinea cruris (virrilha) Tinea capitis (couro-cabeludo) Tinia unguium (unha) Candidíase: Pele Boca Vagina Candidíase mucocutânea

DERMATOMICOSES Tinea de unhas Tinea pedis (Pé-de-atleta) Tinea capitis Tinea corporis

CANDIDÍASE (Candida albicans) Candidíase cutânea CANDIDÍASE: oral, cutânea e vaginal

Micoses Oportunísticas Candida albicans Aspergillus sp Cryptococcus Lesões cutaneas Presente na flora normal Infecções sistêmicas Ouvido, pele, ossos e meninges

ANTIFÚNGICOS Equinocandinas Flucitosina Ex. capsofungina Azóis Acetil-Co-A (-) síntese do DNA (-) a síntese da parede Membrana plasmática Esqualeno Parede celular Núcleo Azóis 3A(CYP3A) Lanosina 14-desmetilase Lanosterol Íons, Ptns Ergosterol Griseofulvina Incorporado na Membrana celular Anfoterinicina Nistatina Interagem com os microtúbulos e inibe a mitose Formam poros., permitindo O extravazamento - Lise

CLASSES DE ANTIFÚNGICOS ANTIBIÓTICOS ANTIFÚNGICOS ANFOTERICINA NISTATINA GRISEOFULVINA 2. ANTIFÚNGICOS SINTÉTICOS AZÓIS: CETOCONAZOL / FLUCONAZOL / ITRACONAZOL MICONAZOL Outros Azóis: Clotrimazol, econazol, tioconazol, sulconazol FLUCITOSINA TERBINAFINA EQUINOCANDINAS

ANTIFÚNGICO DE ESCOLHA NO TRATAMENTO DAS MICOSES SISTÊMICAS ANFOTERICINA Steptomyces nodosus – Antibiótico Macrolídeo ANTIFÚNGICO DE ESCOLHA NO TRATAMENTO DAS MICOSES SISTÊMICAS Espectro: Fungicida ou Fungiostático (Dose) Candida albicans, Cryptococcus, Histoplasma, Aspergillus e Blastomyces

Anfotericina - Indicações TRATAMENTO DAS INFECÇOES FÚNGICAS SISTÊMICAS GRAVES  PNEUMONIA GRAVE - (iv) histoplasma, Aspergillus, coccidioides  MENINGITE por Cryptociccus (intratecal)  SEPTICEMIA POR INF. FÚNGICA USO TÓPICO: Úlceras de córnea por fungos (oftálmica) Artrite fúngica (inta-articular) Candidúria (irrigação da bexiga)

Aspectos Farmacocinéticos ANFOTERICINA B ORAL Convencional (suspensão coloidal) Anfotericina Liposomal (F. lipídicas) IV ANFOTERICINA+ Pnts (90%) Amplamente distribuída para os líquidos corporais 2-3% LCR Excreção lenta T1/2 = 15 d

Anfotericina: Efeitos Adversos Sintomas comuns: Cefaléia, Náuseas, Vômitos Perda de peso, febre, Tromboflebite Importante: Febre e Calafrios  Antipirético, Glicocort Moderado: Hiperpnéia e hipotensão Raro – Importante: Broncoespasmo - Anafilaxia Comprometimento renal (FG e secreção) – perda de K e Na, nefrotoxicidade  Suspensão do fármaco Hepatotoxicidade: Anemia

FLUCITOSINA Espectro: Fungiostático de espectro pequeno Candida albicans Cryptococcus Farmacocinética: Oral – 100-150mg/d (dividida em 4 doses) Biodisponibilidade > 90% Distribuição ampla – SNC e humor aquoso T1/2 = 3-6 h Indicações: Associada a Anfotericina B – Infecções sistêmicas Meningite fúngica Infecções urinárias fúngicas

Flucitosina: Efeitos Adversos  DEPRESSÃO DA MEDULA ÓSSEA Anemia, Leucopenia e Trombocitopenia  TOXICIDADE HEPÁTICA Enzimas microssomais hepáticas  DISTÚRBIOS GI Náuseas, Vômitos e Diarréia

AZÓIS: Imidazois e Triazois Inibem a síntese do Ergosterol Acetil-Co-A IMIDAZÓIS: Cetoconazol (T; O) Miconazol (T) Clotrimazol (T) TRIAZÓIS: Itraconazol (O, IV) Fluconazol (O, IV) Voriconazol (O. IV) POUCOS EFEITOS ADVERSOS Esqualeno Azóis 3A(CYP3A) Lanosina 14-desmetilase Lanosterol Ergosterol Incorporado na membrana celular do fungo

CETOCONAZOL Oral – 200 – 400 – 800 mg (Nizoral) INDICAÇÕES EFEITOS ADVERSOS Ativo contra Candida sp Mas não é ativo contra Aspergillus, Cryptococcus ou Mucor sp. Candidíase: Vulvovaginal: 5 dias Esofagial: 2 semanas Micoses profundas: 6-12meses Distúrbios GI (20%) Alergias com prurido (4%) Alopecia Hepatotoxicidade (raro) Irregularidade menstrual (10%) Ginecomastia e redução da libido

INDICAÇÕES CLÍNICAS ITRACONAZOL FLUCONAZOL Tratamento de micoses sistêmicas (candida, aspergillus e Mucor sp, Cryptococcus, Histomasma e blastomyces) Tratamento das micoses superficiais (200mg/d) Candidíase (orofaringeal, esofageal e vaginal) Micose subcutâneas (tinea versicolor) (criptococose, histoplasmose e blastomicose) Não é efetiva na aspergilose e mucomicose Candidíase: Orofaringeal: 50-100mg/d Esofagial: 100-200 mg/d Vaginal: 150 mg (D. única) Sistêmica: 400mg/d

EFEITOS ADVERSOS ITRACONAZOL FLUCONAZOL ITRACONAZOL FLUCONAZOL Náuseas e vômitos (10%) Hipocalemia (6%) Raro – hepatite e impotência Alergias cutâneas Inibição P450 Náuseas, cefaléia e dor abdominal (1,7-3,7%) Raro - hepatite Não provoca inibição P450 Aspectos Farmacocinéticos ITRACONAZOL FLUCONAZOL Abs. Facilitada pelo pH ácido pH ácido não modifica abs. Distribuída pulmão, fígado e pele (queratina) - Baixos níveis SNC Ampla distribuição: pulmão, fígado, pele e SNC

EQUINOCANDINAS INIBE A SÍNTESE DA PAREDE CELULAR CASPOFUNGINA – MICAFUNGINA - ANIDULAFUNGINA INIBE A SÍNTESE DA PAREDE CELULAR -Disponível somente para administração iv -Dose inicial 70 mg – Dose de Manutenção 50 mg -Ativo contra Candida e Aspergillus, mas não contra Cryptococcus.

EQUINOCANDINAS Indicação: Infecções sistêmicas disseminadas por candida Profilaxia de infecção por Candida em paciente transplantado de medula óssea. Aspergilose invasiva que não responde à Anfotericina B Efeitos Adversos: Bem tolerado Efeitos GI Rubor Elevação das enzimas hepáticas

NISTATINA AZÓIS TÓPICOS GLISEOFULVINA TERBINAFINA ANTIFÚNGICOS TÓPICOS NISTATINA AZÓIS TÓPICOS GLISEOFULVINA TERBINAFINA

NISTATINA Antibiótico macrolídeo poliênico Streptomyces noursei USO TÓPICO Candidíase de pele e mucosa (boca e TGI)

GRISEOFULVINA Origem: Penicillium griseofulvum Indicações: Infecção de pele e de unha por dermatófitos (tratam. Prolongado) Farmacocinética: Oral e Tópica – depósitos em cels queratinizadas – T1/2 plasmática = 24h Tópica Efeitos adversos: indução enzimática, distúrbios GI, cefaléia e fotosensibilidade, alergias

Outros azóis: Uso Tópico MICONAZOL (Daktarin) Micose por dermatófitos Tópica – Creme vaginal 2% CLOTRIMAZOL (Canesten) Tinea e Candidíase Tópica– Creme vaginal CETOCONAZOL Tópico ECONAZOL Candidíase cutânea TIOCONAZOL Candida vulvovaginal (D. única) TERCONAZOL Candida vaginal (1 sem)

TERBINAFINA “1 ano” “Antes” “3 sem” Composto fungicida ceratofílico e altamente lipofílico. Administração Oral (250 mg/d) ou Tópica Interfere com a biosíntese do Ergosterol Indicação: tratamento das infecções fúngicas por dermatófitos. Efeitos adversos: Distúrbios GI, exantemas, prurido e cefaléia. “1 ano” “Antes” “3 sem”