SISTEMA IMUNE: RESPOSTA IMUNE INATA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA SISTEMA IMUNE: RESPOSTA IMUNE INATA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA Profa. Alessandra Pardini disciplina: Imunologia

Funções - Interagir com o estranho (non-self) e preservar o próprio (self) ‏ - É um sistema complexo - Imunidade = resistência a infecções - Células, tecidos e moléculas que medeiam a resistência = sistema imune - Reação coordenada = resposta imune

- Não responder a estruturas próprias - Reconhecer estruturas que sejam potencialmente agressoras - Dois tipos de resposta - inata (inespecífica) e adaptativa (específica) - Inata, natural ou inespecífica - rápida - proteção inicial contra infecções - Adaptiva, adquirida ou específica - mais demorada - mais efetiva

Repertório amploRepertório restrito Especificidade restritaEspecificidade ampla Receptores clonais que variam de célula para célula Interagem com diversas estruturas ly B e T possuem receptores clonais = enzima recombinase  genes Possuem receptores variados na mesma célula Interação com células de adesão: expressas em APC (Antigen Presenting Cell) ‏ ly T possui receptores TCR (T-cell receptor), peptídeos MHC (Major Histocpmpatibility Complex) ‏ citocinas: diferenciação dos linfócitos célula/célula = citocinasAtivados a distância por citocinas Linfócitos T e BFagócitos SISTEMA LINFÓIDESISTEMA FAGOCITÁRIO

Agente  Tipo de Resposta Imune Tipo de leucócito  Resposta Imunológica INATA  Resposta Imunológica ADAPTATIVA  provavelmente ocorrem simultaneamente  as células envolvidas e as reações bioquímicas são diferentes

Resposta Imune Inata ou Inespecífica

Histórico: Pasteur - descoberta de microorganismos patogênicos - podem não causar doença em todos os organismos que infecta - provocam resistência ou suscetibilidade: relacionado a eficiência da resposta imune pode ser resistente para um tipo e suscetível a outro

- presente em indivíduos saudáveis ao nascer - disponíveis para proteção contra partículas exógenas Características: - não é específica - não possui memória - fase imediata e recente - barreiras naturais - inflamação - fatores humorais - defesas celulares - fagócitos

Barreiras naturais Físicas - pele e mucosas - secreções - lavam e limpam as superfícies das mucosas - cílios - remoção de resíduos e material estranho Biológicas - Microbiota normal > competição por nutrientes > ocupação > produção de substâncias antimicrobianas

Químicas - pH baixo – estômago - Enzimas proteolíticas – lisozima e pepsina - Sais biliares - Ácidos graxos – pele - Fibronectina - remoção bacteriana – ligação a macrófagos

I IMUNIDADE NATURAL: são importantes as barreiras físicas (pele e mucosas) e químicas (substâncias anti- microbianas) ‏ instalação do microorganismo (mo): inflamação

Barreiras Naturais Pele: barreira mecânica (descamação da derme), ação microbicida pela liberação de secreções Trato respiratório: cílios e muco Trato digestivo: saliva contém substâncias bactericidas; pH baixo do estômago; no intestino os líquidos pancreáticos e biliares neutralizam o pH, flora normal controla o crescimento de mo

Trato genitourinário: o fluxo da urina arrasta partículas, pH ácido, limita o crescimento de bactérias Conjuntiva dos Olhos: fluxo de lágrimas arrasta os mo

Situações: perda da continuidade da pele: cortes, queimaduras, alterações metabólicas, nutricionais, hormonais, genéticas, ou até diretamente, por picadas de vetores, determinam alterações bioquímicas, vasculares e celulares: REAÇÃO INFLAMATÓRIA tecido íntegro  sofre agressão (infecciosa ou tecido íntegro  sofre agressão (infecciosa ou não)  INFLAMAÇÃO: para restaurar a não)  INFLAMAÇÃO: para restaurar a integridade do tecido integridade do tecido Inflamação

INFLAMAÇÃO - mecanismo de defesa - propicia o acúmulo e ativação de células fagocitárias no local da injúria - promove a cicatrização - fagocitose  apresentação de antígenos que são drenados até o linfonodo  ativação de resposta imune específica (produção de anticorpos, liberação de citocinas)  ativação de macrófagos ( do potencial microbicida) ‏

EVENTOS (a) RUBOR e CALOR: - alterações no calibre das arteríolas-contração ou relaxamento dos músculos lisos, modificando o fluxo sangüíneo local Mediadores Inflamatórios: ativação de mastócitos e macrófagos, ocorre liberação de histamina; provocando a produção de neuropeptídeos (substância P, neurocinina A, VIP = vasoactive intestinal peptide; CGRP, somatostatina e encefalinas) - são substâncias com efeito pró-inflamatório ‏

Mediadores Lipídicos: - são produzidos como consequência da ativação de fosfolipases que clivam os fosfolipídeos constituintes da membrana celular, gerando as prostaglandinas, leucotrienos e PAF = platelet activating factor

Prostaglandinas: - Têm importantes funções inflamatórias e também atuam em processos fisiológicos, são mediadores da reação inflamatória (efeito vasodilatador), envolvidas no processo de febre e dor, aumentam a permeabilidade vascular, associado a bradicinina e histamina = contribui para a formação do edema - Pode ocorrer ativação do sistema de coagulação (liberando bradicinina que é um potente vasodilatador, aumenta a permeabilidade vascular e causa dor) ‏

EDEMA ou TURGOR: - devido a permeabilidade vascular e a vasodilatação = favorecem o acúmulo de plasma no tecido causando o edema DOR: - causada pelo acúmulo de líquido nos tecidos que podem pressionar terminações nervosas

Eventos da Resposta Inflamatória: - Lesão do tecido - Dor, calor, rubor e edema - Cicatrização

Inflamação - Liberação de mediadores inflamatórios - ativação de células endoteliais - vasodilatação e aumento de permeabilidade - Expressão de moléculas de adesão - Produção de quimiocinas - Diapedese – infiltrado inflamatório - Ativação de fagócitos

Conseqüências Célula alvo Fagócito Lise Complemento Opsonização ´ Extravasamento Tecido Degranulação Receptor de Complemento Ativação de resposta inflamatória Clearance de imunocomplexos Complexo Ag-Ac Sangue

Migração celular durante a inflamação Adesão mediada por selectina é fraca e permite rolling ao leucócito na superfície do endotélio vascular Fluxo sangüíneo  Membrana basal Adesão Ligação Diapedese Migração

Função do Foco Inflamatório - atração de componentes plasmáticos, proteínas do Sistema Complemento, diluir toxinas, venenos, aumentar a drenagem linfática carregando antígenos de microorganismos para os linfonodos propiciando assim o desencadeamento da resposta imune específica.

Inflamação como causa de Doença - aumenta o número de fagócitos no foco infeccioso = para eliminar o mo a destruição principalmente mediada pelos neutrófilos pode ocorrer contra o próprio tecido = lesão tecidual: destruição de cartilagens, ossos, modifica a matriz celular

Mecanismo: Inflamação Crônica: - é a persistência do fator etiológico, ou seja, o agente infeccioso ou então restos de microorganismos, corpo estranho, produtos do metabolismo, reações de hipersensibilidade, auto- imunidade - Migração de lyTh1 – libera citocinas ativando macrófago - Migração de lyTh2 – citocinas indutoras da migração de eosinófilos que contém substâncias lesivas ao tecido

Inflamação como elo de ligação entre Imunidade natural e Adquirida A inflamação fornece sinais que são fundamentais para que os linfócitos sejam ativados iniciando, assim, a resposta imune específica. Microorganismos que induzem fraca reação inflamatória, em geral, não induzem resposta imune. Em conseqüência da reação inflamatória, são produzidas citocinas que promovem o crescimento e diferenciação de linfócitos e aumento da expressão de um tipo de moléculas, chamadas coestimulatórias, na membrana de células apresentadoras de antígeno.

Estas moléculas atuam em conjunto com o antígeno para estimular os linfócitos T sendo fundamentais para que a resposta imune se inicie. Os sinais gerados durante a reação inflamatória não apenas são essenciais para desencadear a resposta imune como também determinam o tipo de resposta que irá ocorrer – celular ou humoral.

Fatores Humorais Sistema complemento Sistema gerador de cininas Citocinas inflamatórias Proteínas de fase aguda Interferons

Sistema complemento proteínas circulantes que atuam em cascata - três vias de atuação via clássica atua na presença de anticorpos – resposta adquirida via da lectina via alternativa – resposta inata componente C3b - opsonização de bactérias e ativação da cascata do complemento - citólise

Via alternativa Superfície microbiana

Proteínas de fase aguda - sintetizadas no fígado após indução por TNF- , IL-1 e IL-6 - exemplo lectina que se liga a manose = capazes de reconhecer inúmeras bactérias - não possuem diversidade estrutural - atuam como opsoninas para monócitos - ativam a cascata do complemento - via da lectina

Citocinas inflamatórias Após fagocitose de bactérias Gram-negativas, os fagócitos são ativados por LPS para secreção de citocinas IL-1 IL-8  TNF IL-6 IL-12 - Ativa endotélio vascular - Ativa linfócitos - Destruição de tecido local -  células efetoras - Febre - Produção de IL-6 - Febre - Mobilização de metabólitos - choque - Febre - Induz produção de proteínas de fase aguda - Fator quimiotático para leucócitos -  células efetoras - Ativa ligação de  2 integrinas - Ativa PMN (com  TNF)‏ - Ativa endotélio vascular e  permeabilidade   IgG, células e complemento,  drenagem de fluido para linfonodos - Ativa de linfócitos -  produção de anticorpos - Ativa células NK que induzem a diferenciação de linfócitos TCD 4 + em células T H 1 Efeitos locais Efeitos sistêmicos

Após a fagocitose de bactérias, macrófagos produzem IL-6 que atua sobre os hepatócitos induzindo a produção de proteínas de fase aguda Proteína C-reativa Fibrinogênio Lectina ligante de manose Fígado Proteína amilóide sérica Proteína C-reativa liga-se a fosforilcolina na superfície bacteriana e ativa complemento  opsonização da bactéria Lectina liga-se a resíduos de manose na superfície bacteriana  ativação de complemento para lise e opsonização bacteriana

Fagócitos

Resposta Imune Adaptativa ou Específica

Resposta Imune Específica - Suplementa a proteção dada pela imunidade natural Características: - fase tardia - células envolvidas: linfócitos T e linfócitos B - imunidade celular – defesa intracelular - imunidade humoral – defesa extracelular

Características Especificidade - garante que antígenos (Ag) diferentes desencadeiem respostas específicas Diversidade - permite resposta a uma grande variedade de antígenos (Ag) ‏

Memória - melhora a resposta durante exposições posteriores a um mesmo Ag Especialização - respostas apropriadas a defesa contra diferentes tipos de microrganismos Auto-limitação - permite resposta a novos Ag Tolerância a antígenos (Ag) próprios - previne aparecimento de auto-imunidade

Aplicação de especificidade, memória e auto-limitação

Resumo: - O SISTEMA IMUNE surgiu para nos proteger dos patógenos - Os patógenos podem infectar células (vírus) – individual - Bactérias podem infectar compartimento extracelular e cavidades corporais - As células responsáveis pela imunidade incluem os linfócitos e os fagócitos - Os linfócitos reconhecem os antígenos nos patógenos

- Os fagócitos internalizam e degradam os patógenos - A resposta imune é dividida em duas fases 1°) Antígeno ativa linfócitos específicos 2°) Linfócitos exercem função na eliminação do antígeno - Características da resposta imune ADAPTATIVA Especificidade e Memória - A partir do segundo contato com o mesmo antígeno, o sistema imune elabora uma resposta imune mais eficiente

- Os linfócitos (ly) possuem funções especializadas Ly B (resposta imune humoral) = produz Ac Ly T (resposta imune celular) = ly T citotóxico destróem células infectadas por vírus; ly T auxiliares coordenam a resposta imune (célula-célula, libera citocinas) ‏ - Os antígenos são moléculas reconhecidas por receptores presentes nos linfócitos: ly B: reconhece moléculas antigênicas intactas ly T: reconhece fragmentos antigênicos na superfície de outras células - A seleção clonal envolve o reconhecimento do antígeno por um determinado linfócito - Gera expansão clonal – diferenciação das células em efetora e de memória

- O Sistema Imune pode sofrer desequilíbrio A falência do sistema imune pode ocasionar quadros de: - imunodeficiência - hipersensibilidade - auto-imunidade

Obrigada! Boa semana! Profa. Alessandra