Professor: Luiz Antônio Ranzeiro Bragança Monitor: Fernando Pessuti Niterói, 27 de maio de 2015.

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1 Professor: Luiz Antônio Ranzeiro Bragança Monitor: Fernando Pessuti Niterói, 27 de maio de 2015

2 Glicopeptídeos Linezolida Daptomicina

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4 Vancomicina e Teicoplanina Inibição da síntese de parede celular bacteriana Atuam de forma diferente dos betalactâmicos

5 Inibição competitiva da transglicosilase. Liga-se a extremidade terminal D-alanil-D-alanila de unidades precursoras, impedindo a polimerização do peptideoglicano → Efeito bactericida

6 Gram-negativas são naturalmente resistentes → Incapazes de penetrar na membrana externa pelo grande tamanho molecular Resistência adquirida: Alteração do alvo (p.e: Enterococcus faecalis) D-alanil-D-alanina → D-alanil-D-lactato ou D-alanil-D-serina “Resistência intermediária”: S. aureus e estafilococos coagulase- negativos

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8 Glicopeptídeo tricíclico produzido pelo Streptococcus orientalis Administração: Mal absorvida por VO Ação tópica na luz interstinal: útil na colite pseudomembranosa Uso mais comum: IV(IM = irritação intensa) Distribuição: Ampla (Líquidos pericárdico/sinovial/pleural/ascítico, Fígado, pulmão, coração, rins, partes moles, Meninges inflamadas, interior de abscessos e ossos) Atravessa barreira placentária → Concentrações terapêuticas no feto Baixa concentração biliar; Excreção: Renal, por filtração glomerular, com a droga ativa e inalterada → Ajuste de dose na insuficiência renal (Exceto por VO)

9 Ativa contra grande espectro de bactérias gram-positivas: S. aureus (Inclusive MRSA) S. epidermidis Estreptococos Bacillus sp. (incluindo B. anthracis) Corynebacterium (espécies difterióides) Actinomyces Clostridium

10 Meningoencefalite Pneumonia Osteomielites Infecções de pele/tecidos moles Infecções associadas a cateter Endocardites estafilocócicas, estreptocócicas e enterocócicas (associação com aminoglicosídeo)

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12 Nefrotoxicidade e/ou Ototoxicidade (principalmente quando associada a aminoglicosídeos) Flebite (via intravenosa) Exantemas maculares Anafilaxia

13 Síndrome do pescoço vermelho Altas doses/velocidade de infusão → Efeito tóxico aos mastócitos (liberação de histamina). 1) Eritema 2) Prurido 3) Congestão 4) Angioedema de pescoço/tórax

14 Sinergismo com Aminoglicosídeos Precipitação se associada no mesmo frasco com: Glicocorticóides Heparina Oxacilina Cloranfenicol

15 Adultos Uso IV: Dose recomendada: 30-40 mg/kg/dia, 2-3 doses/dia (8/8h a 12/12h) Uso VO: 125-250 mg/dose em 4 doses/dia (6/6h) Crianças Uso IV: RN: Dose inicial (Di) de 15 mg/kg seguida por 12 mg/kg em 2 doses/dia. Lactentes (<30d): Di de 15 mg/kg seguida por 10 mg/kg em 3 doses/dia. Lactentes (>30d) e demais crianças: 10-15 mg/kg em 4 doses/dia. Uso VO: 40 mg/kg/dia em 3 ou 4 doses (8/8h ou 6/6h)

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17 Neutropenia febril Colite pseudomembranosa Infecções por MRSA

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20 Mulher, 85 anos, vive em asilo, é admitida por pneumonia grave. Quando estava em condições de alta hospitalar desenvolve febre, diarréia (10 evacuações ao dia), taquicardia e hipotensão arterial. Há leucocitose e aumento expressivo da PCR-t. Você solicita a pesquisa para toxina do Clostridium difficile nas fezes e opta por começar tratamento empírico. A droga de escolha neste caso é: A) Metronidazol oral B) Metronidazol venoso C) Vancomicina oral D) Vancomicina venosa E) Vancomicina ou metronidazol oral

21 Mulher, 85 anos, vive em asilo, é admitida por pneumonia grave. Quando estava em condições de alta hospitalar desenvolve febre, diarréia (10 evacuações ao dia), taquicardia e hipotensão arterial. Há leucocitose e aumento expressivo da PCR-t. Você solicita a pesquisa para toxina do Clostridium difficile nas fezes e opta por começar tratamento empírico. A droga de escolha neste caso é: A) Metronidazol oral B) Metronidazol venoso C) Vancomicina oral D) Vancomicina venosa E) Vancomicina ou metronidazol oral

22 ORSA/MRSA Staphylococcus aureus Resistente à Oxacilina/Meticilina

23  Comunidade e relacionado à assistência em: CA-MRSA e MRSA.  1959: Meticilina começou a ser utilizada  1961: Descobriu-se o MRSA  Década de 1990: Descobriu-se o CA-MRSA  2002: Descobriu-se o VRSA  Diversidade genética e capacidade de adquirir novos genes → Adaptação a diferentes condições  Colonização não transforma MSSA em MRSA. Infecções possíveis: Pneumonia, Endocardite, Meningite, Bacteremias, fascite necrozante, tromboflebite séptica

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25  Vancomicina:  Principal fármaco para combate ao MRSA  Penetração tecidual é variável: dependente do grau de inflamação  Baixa penetração em ossos, surfactante pulmonar e LCE  Linezolida: ◦ 100% de absorção VO ◦ Pouca resistência de MRSA  Daptomicina: ◦ Bacteremia, endocardite e pele/partes moles ◦ Não deve ser usado em PNM: inibido pelo surfactante

26  Susceptibilidade à Vancomicina ◦ Se MIC<4: Depende da resposta do paciente  Se houve melhora clinica/microbiológica: Manter Vancomicina  Caso contrário: Tratamento alternativo* ◦ Se MIC≥4 : VISA ou VRSA  Tratamento alternativo*  Bacteremia persistente ou falha terapêutica: ◦ *Altas doses de Daptomicina associada com Gentamicina, Rifampicina, Linezolida ou SMX-TMP

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28 Descoberto pela fermentação do Streptomyces teichomyceticus Não aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) - EUA Medicamento de Referência: Targocid® Espectro de Ação e Usos Clínicos: Mesmos que da vancomicina (exceto SNC)

29 Vantagens Menor nefrotoxicidade Não necessita monitorização sérica Menor irritação local: Uso IV ou IM Meia-vida mais longa (Comodidade posológica) Mais lipofílico: Distribui-se bem por diversos tecidos e líquidos Efeitos colaterais são os mesmos, mas, menos frequentes. Desvantagens Maior custo Não penetra no SNC

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31 No primeiro dia: 400 mg/dia, IV/IM Dias seguintes: 200 mg/dia, IV/IM UMA VEZ AO DIA

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34 Nova classe de antibióticos: Oxazolidinonas Espectro de Ação: Semelhante aos glicopeptídeos + Enterococcus resistentes à Vancomicina (VRE) Não incluído na lista de Assistência Farmacêutica do SUS Medicamento de Referência: Zyvox®

35 Pneumonias Infecções de pele/tecidos moles (incluindo pé diabético, não associado a osteomielite) Infecções por Enterococcus faecalis/faecium

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37 FDA concedeu o registro, mas, não o indicou para o uso em: 1. Infecções de corrente sanguínea relacionadas a cateter 2. Endocardite infecciosa 3. Osteomielite

38 Efeito Bacteriostático Inibe síntese protéica pelo bloqueio do início da tradução do RNAt

39 100 % de biodisponibilidade de absorção por VO Excreção: Renal (Ajuste de dose na insuficiência renal grave)

40 Neuropatia óptica (perda de visão em pacientes tratados por períodos mais longos do que a duração máxima de 28 dias) TGI: Diarréia, náusea, vômito Distúrbio hidroeletrolíticos: Hipocalemia, acidose láctica Mielossupressão: Anemia, leucopenia, trombocitopenia Descoloração da língua e/ou dentes Síndrome de Stevens-Johnson Convulsões, anafilaxia

41 Se paciente usar: Inibidor das monoaminoxidases (fenelzina, isocarboxazida) Inibidores de recaptação de serotonina Antidepressivos tricíclicos Agentes simpatomiméticos (pseudoefedrina) Agentes vasoconstritores (epinefrina, norepinefrina) Agentes dopaminérgicos (dopamina, dobutamina)

42 Vantagens: Boa atividade contra Gram positivos mutirresistentes Administração por IV ou VO Boa penetração no pulmão (400% do nível plasmático)e SNC Desvantagens: Alto custo Tratamento prolongado: Leucopenia /plaquetopenia

43 Forma de apresentação IV: Infusão 2mg/mL em embalagens de 300 mL ; VO: 600mg em embalagens com 10 comprimidos revestidos. A dose recomendada de linezolida deve ser administrada por IV ou por VO, 2 vezes ao dia para pacientes adultos e 3 vezes ao dia para a faixa etária pediátrica.

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45 Lipopeptídeo cíclico. Obtido da fermentação do Streptomyces pristinaspiralis Espectro de Ação: Semelhante aos glicopeptídeos + Enterococcus resistentes à Vancomicina (VRE) + S. aureus resistentes à Vancomicina (VRSA) NÃO usar para pneumonias(inativada pela surfactante alveolar) Efeitos Colaterais: Miopatias e Elevação da CPK

46 Ligação à membrana celular bacteriana levando à rápida despolarização do potencial de membrana, determinando inibição da síntese de proteínas, DNA e RNA, além do extravasamento de conteúdo citoplasmático e morte bacteriana - Efeito bactericida

47 Desvantagens Somente via IV Elevação da CPK (exige monitorização semanal) Inativada pela substância surfactante Vantagens Comodidade posológica (IV, uma vez ao dia) Bacteremia por S. aureus com MIC >1mcg/mL

48 Infecções por VRE Infecções por VRSA

49 Possuem e transmitem resistência à Vancomicina Principais agentes etiológicos: E. faecium* e E. faecalis Infecções nosocomiais Desfechos graves e alta mortalidade

50 Aumento da prevalência de genes (vanA e vanB) que conferem resistência aos glicopeptídeos → Vancomicina se tornou quase obsoleta no tratamento de infecções por E. faecium. D-Ala-D-lactato: Afinidade diminuída pela vancomicina Gene vanA: Transmissão por plasmídeos. Resistência à tigeciclina. Gene vanB: Menos frequente. Sensível à tigeciclina.

51 Daptomicina Ttratamento de infecções complicadas de tecidos e partes moles Não é indicada em monoterapia Opção: Altas doses de Daptomicina + Ampicilina + Aminoglicosídeos Outra opção: Daptomicina + Aminoglicosídeos + Rifampicina. Linezolida Ttratamento de endocardite por enterococos resistentes a múltiplas drogas 1ª escolha no tratamento de meningite por VRE

52 MIC ≤ 2mg/L  susceptível MIC = 4-8mg/L  resistência intermediária (VISA) MIC ≥ 16mg/L  resistente (VRSA) Não há tratamento específico preconizado Altas doses de daptomicina (10mg/kg/dia) se a cepa for sensível, em associação com gentamicina, rifampicina, linezolida

53 Francisco Goya: Self-Portrait with Doctor Arrieta, 1820

54 1. As Bases Farmacológicas da Terapêutica -Goodman & Gilman, 12ª edição. 2. Farmacologia Básica e Clínica -Bertram G. Katzung, 10ª edição. 3. Mimica MJ, Berezin EN. Staphylococcus aureus resistente à vancomicina: um problema emergente. Arq Med Hosp Fac Cienc Med Santa Casa São Paulo 2006;51(2):52-6. 4. Moellering, Robert. MRSA: the First Half Century. Journal of Antimicrobial Chemoterapy 2011. 5. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of MRSA infections in adults and children. 6. Ministério da Saúde. Nota Técnica N° 92/ 2012.