Quando indicar tratamento neoadjuvante?

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1 Quando indicar tratamento neoadjuvante?
Vladmir Cláudio Cordeiro de Lima, MD, PhD Departamento de Oncologia Clínica - A. C. Camargo Cancer Center Laboratório de Imuno-oncologia Translacional – CIPE

2 Declaração de Conflito de Interesse
Nenhum

3 Quimioterapia Neoadjuvante
Downstaging => Melhorando os resultados da cirurgia Tratamento precoce de micrometástase Menor estímulo pós-cirúrgico ao crescimento do câncer residual Teste in vivo de sensibilidade à QT

4 Quimioterapia Neoadjuvante Primeiras evidências
Roth J, et al. Lung Cancer 21:1-6, Rosell R, et al. Lung Cancer 47:7-14, 1999

5 French Thoracic Cooperative Group FTCG
EC I (T2N0)-36%, II –16% e IIIA- 47% Tumores ressecáveis PS ≤ 2 Planejamento CX pré randomização Desfecho: SG SLD, TR, Toxicicidade Seguimento: 80 meses N = 373 Cirurgia N = 186 QT + Cirurgia N = 187 Mitomicina 6mg/m2 D1 Ifosfamida 1.5g/m2 D1-3 CDDP 30mg/m2 D1-3 a cada 21 dias X 2 Depierre A, et al. J Clin Oncol. 20: , 2001

6 French Thoracic Cooperative Group Curvas de Sobrevida
SVm 26x37m p=.15 N0-1: RR 0.68 ( ;p=.02) SV5a 49x34% Depierre A, et al. J Clin Oncol 20: , 2001 Depierre A, et al. Lung Cancer 41:S62,2003 (abst O-211)

7 MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 1997-2005: N=519 Tumor Ressecável
Cirurgia N = 261 QT x 3 + Cirurgia N = 258 : N=519 Tumor Ressecável Performance 0-2 EC I (61%), II (31%), III (7%) Desfecho: SG QoL, EC e EP, Tx Ressecção, Cirurgia, SLR Seguimento: 41 meses 12% 7% 45% 0% 25% Gilligan D, et al. Lancet Jun 9;369(9577):

8 MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 Curvas de Sobrevida
SLP SG Gilligan D, et al. Lancet Jun 9;369(9577):

9 Southwest Oncology Group Trial S9900
354 174 Cirurgia 180 QT + Cirurgia : N = 354 IB, II ou IIIA IB/IIA 67% IIB/IIIA 33% Desfecho: SG 07/2004: Interrupção Benefícios SG QT ADJ Seguimento 64 meses Paclitaxel 225 mg/m2 Carboplatina AUC x3 cada 21 dias Pisters KM, et al. J Clin Oncol. 28: , 2010

10 S9900 Curvas de Sobrevidas SG5a: 41 x 50%
HR= 0.80 (95%CI, ; P.10) HR= 0.79 (95% CI, ; P.11) Pisters KM, et al. J Clin Oncol. 28: , 2010

11 A phase III randomized study of surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stage non-small cell lung cancer (NSCLC): Follow-up data of Ch.E.S.T. (Chemotherapy for Early Stages Trial) EC I B (46%) EC II (IIA – 3.7%; IIB – 43.7%) EC III A (3.3%) : N =700 2004: N = 270 (Fechado) Desfecho: SLD Sclagliotti G, et al. J Clin Oncol. 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7508)

12 Ch.E.S.T Curva de Sobrevida Livre de Doença
Sclagliotti G, et al. J Clin Oncol. 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7508)

13 NATCH trial Cirurgia x QT adjuvante x QT neoadjuvante
N: 624 (NATCH) I-IIIA (T3N1) ressecáveis CARBO AUC 6 + TAXOL 200 mg/m2 x 3 ciclos CIRURGIA 3-4 sem R Até 14 dias CIRURGIA CARBO AUC 6 + TAXOL 200 mg/m2 x 3 ciclos 3-5 sem Estratificação Tamanho Idade CIRURGIA Desfecho 1°: SLP Desfecho 2°: SG, Toxicidade Felip E, et al. J Clin Oncol. 28: , 2010

14 NATCH trial Cirurgia x QT adjuvante x QT neoadjuvante
Felip E, et al. J Clin Oncol. 28: , 2010

15 Tratamento SLD 5a HR p Cirurgia 34,1% QT neo 38,3% 0,92 (0,81-1,04)
0,176 QT adj 36,6% 0,96 (0,75-1,22) 0,74 Felip E, et al. J Clin Oncol. 28: , 2010

16 Taxa de conclusão da quimioterapia

17 Resposta objetiva (neoadjuvante)
64% 53,3% 49% FCTG 41% 35,4% NATCH LU22 S9900 Ch.E.S.T

18 Progressão de doença (neoadjuvante)
7% 5,5% 5,5% 5,6% MIP NATCH S9900 Ch.E.S.T. 2% LU22

19 Benefício absoluto em SG
I-III LU22 -1,0 % (NS) FCTG 8,6 % (NS) I-IIIA S (interrompido) IB-IIIA 9,0 % (NS) NATCH 2,0 % (NS) I-IIIA Ch. E. S. T. (interrompido) 7,8 % (p=0,02) I-III

20 Meta-análise de dados individuais QT neoadjuvante x Cirurgia
15 estudos 2385 pacientes NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Lancet. 383: , 2014

21 Meta-análise de dados individuais QT neoadjuvante
NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Lancet. 383: , 2014

22 RTOG 89-01 N=29 Cirurgia N=224 N=75 CPCNP T1-3N2 – EC IIIA
Cisplatina+ Vinorelbina x 2 Ciclos Cirurgia N=224 N=75 CPCNP T1-3N2 – EC IIIA Confirmação histológica do N2 Cisplatina + Vinorelbina+ Mitomicina-C* x 2 Ciclos N=33 *Mitomicina suspensa após randomização de 16 pacientes Cisplatina+ Vinorelbina x 2 Ciclos RDT 64 Gy Desfecho primário: SG Hipótese: Cirurgia promoveria aumento de 40% na sobrevida mediana. Johnstone DW, et al. Int J Radiation Biology Biol Phys ; 54: 365.

23 RTOG 89-01 Interrompido após inclusão de 75 pacientes ( ) – INT0139 Johnstone DW, et al. Int J Radiation Biology Biol Phys ; 54: 365.

24 Confirmação histológica do N2
NTOG trial N=170 N=341 (target=406) Paclitaxel+ Carboplatina 3 ciclos RDT 60Gy Con. 61,2Gy HF. Cirurgia CPCNP T1-3N2 – EC IIIA Tumores ressecáveis Confirmação histológica do N2 N=171 Paclitaxel+ Carboplatina 3 ciclos RDT 60Gy Con. 61,2Gy HF. Desfecho primário: SG Hipótese: A adição de cirurgia promoveria um aumento de 10% (15% para 25%) comparada com radioterapia. Sorensen JB, et al. ASCO 2013; Abst

25 NTOG trial Interrompido com 84% de recrutamento (1999-2010)
Características bem balanceadas Menos radioterapia no braço da cirurgia: 58,2% x 71,3% (p=0,011) RC+RP: 47,6% x 40,9% Sorensen JB, et al. ASCO 2013; Abst

26 NTOG trial Sorensen JB, et al. ASCO 2013; Abst

27 INT 0139 N=202 N=429 Cirurgia EP x 2 CPCNP T1-3 pN2 – EC IIIA
Tumores considerados ressecáveis Confirmação histológica do N2 RDT 45 GY Cisplatina + Etoposide x 2 Ciclos N=194 RDT 61 Gy EP x 2 Desfecho primário: SG Desfecho secundário: SLP Hipótese: Cirurgia promoveria um aumento de 10% (25% para 35%) na sobrevida após quimiorrradioterapia concomitante. Albain K, et al. Lancet 2009; 374: 379.

28 Sobrevida livre de progressão
INT 0139 Sobrevida Global Sobrevida livre de progressão SG mediana: 23,6 x 22,0 meses SLP mediana: 12,8 x 10,5 meses Albain K, et al. Lancet 2009; 374: 379.

29 INT 0139 Lobectomia Pulmonectomia
Albain K, et al. Lancet 2009; 374: 379.

30 INT 0139 Mais pacientes morreram sem progressão no braço da cirurgia.
Menos casos com progressão no braço da cirurgia. Albain K, et al. Lancet 2009; 374: 379.

31 Quimioterapia baseada em Platina
EORTC 8941 N=175 Fora de estudo N=167 Cirurgia DE ou PD N=579 T1-3N2 – EC IIIA CPCNP Irressecável Quimioterapia baseada em Platina x 3 Ciclos RC, RP ou resposta menor Desfecho primário: SG Desfechos secundários: SLP e segurança Hipótese: Cirurgia resultaria em aumento da SG de 15% para 25% em 5 anos RT 60-62 Gy N=165 Van Meerbeeck JP, et al. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 442.

32 Sobrevida livre de progressão
Curvas de sobrevida Sobrevida livre de progressão Sobrevida Global Van Meerbeeck JP et al. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 442.

33 EORTC 8941 Fatores associados maior sobrevida no braço de cirurgia:
ypN0-N1 R0 Lobectomia PORT Van Meerbeeck JP, et al. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 442.

34 Problemas Estudos interrompidos ou com longo tempo de recrutamento.
Estadiamento sistêmico ou mediastinal inadequado. Comparador inadequado (QT + RT sequencial). Mudança de estadiamento e de métodos de estadiamento. Análises de subgrupos não planejadas. Fatores prognósticos não avaliáveis a época do diagnóstico (RC, ressecção completa, downstaging patológico), exceção ao tipo de cirurgia. Cirurgia melhora o prognóstico? X Doença de melhor prognóstico pode ser tratada com cirurgia?

35 Take home message Para quem indicar QT neoadjuvante?
Para tumores considerados ressecáveis de início. Sem doença mediastinal volumosa (definição frouxa) – 1 ou 2 estações nodais, sem doença bulky (<3,0cm?). Para pacientes onde há indicação de tratamento sistêmico adjuvante.

36 OBRIGADO