Diagnóstico e tratamento

Apresentação em tema: "Diagnóstico e tratamento"— Transcrição da apresentação:

1 Diagnóstico e tratamento
Hepatites virais Diagnóstico e tratamento Dra. Elisa de Carvalho

2 Hepatites virais Problema de saúde pública

3 Hepatites virais: agentes etiológicos
TT G E Herpes vírus EBV CMV Enterovírus Adenovírus Febre amarela D C B A Vírus hepatotrópicos Outros vírus

4 Hepatite viral aguda: EUA (1982 – 1993)
34% 47% 16% Hepatite A Hepatite B Hepatite C 3% Hepatite Não-AG * CDC: Sentinel Counties Study on Viral Hepatitis 4

5 Hepatite A 6

6 Vírus da hepatite A Picornaviridae: hepatovírus 27 nm RNA
Incubação: 15 a 50 dias (média 30) Genótipos: I*, II*, III*, IV, V, VI, VII* (*isolados em humanos)

7 VHA: concentração nos fluídos corporais
Fezes Sangue Saliva 100 102 104 106 108 1010 Cópias/mL Viral Hepatitis and Liver Disease 1984; 9 -22 J Infect Dis 1989;160: Modo de transmissão

8 Hepatite A: transmissão fecal-oral
Alimentos ou água contaminados Contato pessoal íntimo (domicílio, creches) Exposição sangüínea (rara) (usuário de drogas, transfusões)

9 Distribuição geográfica do VHA
Prevalência do anti-VHA Alta Intermediária Baixa Muito baixa 16

10 HEPATITE VIRAIS POR FAIXA ETÁRIA DISTRITO FEDERAL 2003
Crianças: transmissão Idade da vacinação

11 Hepatite A: quadro clínico
Sintomática Assintomática Anictérica 1 a 2 anos: 85% assintomáticos I c t e r í i a 70% a 80% Ictérica 3 a 4 anos: 50% assintomáticos Colestática Polifásica 40% a 50% > 5 anos: 20% assintomáticos Prolongada Fulminante Adolescentes e adultos jovens: 3% a 20% assintomáticos 10% Manifestações extra-hepáticas < >14 Idade (anos)

12 Hepatite A: quadro clínico
Anictérica Diarréia, dor abdominal, esplenomegalia, fadiga, febre, hepatomegalia, mal-estar, mialgia, náuseas e vômitos.

13 Hepatite A: quadro clínico
Colestática Icterícia e prurido  ALT – AST  GGT – FA  Bilirrubinas

14 Hepatite A: quadro clínico
Manifestações extra-hepáticas Anemia aplástica, artralgia trombocitopenia, púrpura de Henoch-Schönlein, Guillain-Barré, mononeurite, pancreatite, artrite, meningoencefalite, crioglobulinemia, vasculites e exantema.

15 Hepatite A: quadro clínico
Polifásica 1 a 3 meses do início da doença (0,14% a 6%)

16 Insuficiência hepática fulminante
Hepatite A: evolução Insuficiência hepática fulminante Não cronifica

17 Etiologia: insuficiência hepática aguda
3% 2% 35% 60% Tóxica Auto-imune Hepatite A Indeterminada Hosp. Juan P. Garrahan Ciocca, maio 2001

18 Hepatite A: diagnóstico
Inespecífico Específico ALT - AST Anti - VHA Inflamação/necrose IgM: Infecção atual recente IgG: Infecção pregressa Imunidade permanente FA - GGT Colestase RNA - VHA Albumina - TAP Função hepática

19 Diagnóstico: anti- VHA
Sintomas Anti-VHA - IgG ALT VHA fezes IgM pode ser fugaz Anti-VHA é neutralizante Imunidade permanente Anti-VHA IgM 1 2 3 4 5 6 12 24 Meses após a exposição 9

20 Hepatite A Recaída ALT IgG anti- VHA VHA fezes Log10 VHA IgM anti- HVA
8 IgG anti- VHA 6 Log10 VHA IgM anti- HVA 4 Viremia 2 sem

21 Hepatite A Diagnóstico de hepatite A: IgM – VHA: infecção aguda
IgG – VHA: contacto com o vírus PCR- VHA: infecção aguda Hepatite A prolongada- associação com HLADRB1*1301 Fainboim et al., Hepatology 2001;33:1512

22 Hepatite A: tratamento IFH: transplante hepático
Sintomáticos Suporte Repouso: relativo Dieta: habitual para a idade Internação hospitalar: vômitos incoercíveis, distúrbios hidroeletrolíticos, coagulopatias e insuficiência hepática fulminante. IFH: transplante hepático

23 Vacina contra hepatite A
Hepatite A: Prevenção Vacina contra hepatite A

24 Hepatite A: Diferentes cepas
Imunidade Sem variação significativa na conformação do epítopo que determina a neutralização do vírus.

25 Hepatite B O vírus da hepatite B 42 nm 22 nm Família: Hepadnaviridae
Medida: 42nm Genoma: DNA pares de bases 07 genótipos: A, B, C, D, E, F, G e H Incubação: 45 a 180 dias (média de 60 a 90 dias)

26 Epidemiologia: Prevalência do vírus da hepatite B Distribuição mundial
Canadá <1,0% Europa Ocidental 1- 2% Rússia 1- 2,4% Estados Unidos 1- 2% China 2,5 - 4,9% Oriente Médio 1- 2,4% Gabão >10% América Central <1,0% Japão 1- 2% Índia 1- 2,4% África 1- 10% Brasil 1- 2,4% Prevalência >8% - Alta 2-7% - Intermediária <2% - Baixa Bolívia >10% Austrália <1,0% Total Global : 300 a 400 milhões de portadores Reservatório: disseminação

27 Hepatite B: transmissão
Concentração elevada Concentração baixa Sangue Exsudatos Urina Fezes Suor Lágrimas Leite materno Concentração moderada Sêmen Fluído vaginal Saliva Novo perfil epidemiológico HORIZONTAL contato com pessoas infectadas: sangue, saliva, lesões de pele, mordidas. Parenteral Sexual Horizontal Vertical Crianças

28 Vias de transmissão perinatal
Contágio: Intra-útero: 5% No momento do parto: 95%

29 Prevalência dos marcadores do VHB por áreas de endemicidade
Baixa Intermediária Alta AgHBs ,1-1% % % Infecção passada % % % Infecção perinatal rara comum comum (<10%) (10-20%) (30-50%) Infecção infância rara comum muito comum (<10%) (10-60%) (>60%) Infecção adolescência comum comum incomum e adultos (70-90%) (20-50%) (10-20%)

30 Hepatite B: transmissão
Endemicidade Idade de contaminação Clínica Evolução

31 Hepatite B: quadro clínico
Sintomática Assintomática Anictérica Ictérica Icterícia 30 a 50% Colestática <10% Fulminante < > 5 Idade (anos) Manifestações extra-hepáticas

32 Hepatite B: evolução e complicações
Aguda Crônica Cirrose Cura IHF: óbito CHC Principais complicações em crianças

33 Hepatite B: risco de evolução para cronicidade
90% C R O N I D A E 6 a 10% Hepatite B na infância: grande proporção de hepatite B crônica.

34 Hepatite B: clínica X cronicidade X idade
(%) (%) 100 100 80 80 Infecção crônica 60 60 40 40 20 20 Sintomas Nascimento 1-6 meses 7-12 meses 1-4 anos Crianças maiores adultos Idade da infecção 34

35 Hepatite B: transmissão perinatal Mãe AgHBs +, anti-HBe + , DNA -
Mãe AgHBs +, AgHBe + , DNA+ risco de infecção- 90% 80-90% - portador crônico Mãe AgHBs +, anti-HBe + , DNA - risco de infecção % alto risco de HA ou HF mutantes: selecionados durante a transmissão

36 Infecção pelo VHB no período neonatal Evolução para cronicidade
Imaturidade do sistema imunológico do RN Tolerância imunológica Passagem transplacentária do AgHBe materno: ausência de resposta específica ou tolerância das células T ao AgHBe e AgHBc

37 Quadro clínico em Recém-nascidos
Infecção pelo VHB Quadro clínico em Recém-nascidos Grande maioria – assintomáticos 6% das crianças de mães anti-HBe+: hepatite aguda auto-limitada hepatite fulminante com alta mortalidade 2-3 meses de idade Broderick AL and Jonas MM. Semin Liver Dis 23:59-68, 2003 > freqüência de mutações precore e/ou core do genoma viral Friedt M et al. Hepatology 29:1252-8, 1999

38 Vírus da Hepatite B 2.1kb RNA 2.4kb RNA 3.5kb RNA 0.7kb RNA
Pre-S1 Pre-S2 ORF-S ORF-P ORF-X ORF-C DR1 5’ +strand -strand Pre-C DR2

39 Montagem e desabrochar Produção do HBsAg: independente da replicação
VHB - Replicação Exportação Entrada do vírus “Uncoating” Montagem e desabrochar ER Síntese positiva da fita Slide 16 - part 4 HBsAg Importação nuclear cccDNA Remoção do pregenome Reparação Transcrição 5’ 3’ Síntese negativa da fita 2.4/2.1 kb RNA 5’ 3’ Translação 3.5 kb RNA Encapsidação Produção do HBsAg: independente da replicação

40 Citotoxicidade direta ?
VHB - Imunopatogênese HBV TH APC CD4 Class II Ig Citocinas Céls B CD8 Class I Slide 20 - part 4 CTL Apoptose HBV Citocinas Hepatócitos Céls. não especificas e inflamatórias Clearance Citotoxicidade direta ? Céls NK, NKT

41 Hepatite B aguda: cura Boa evolução: cura

42 Hepatite B: evolução Resposta imune adequada Fase aguda exuberante
 Cura: 90 a 95% (adultos) Resposta imune inadequada  Fase aguda assintomática ou subclínica   Cronificação

43 Resposta celular e humoral Presentes, porém insuficientes
Hepatite B crônica HBsAg+ > 6meses ALT Lesão hepática crônica Cirrose CHC Resposta celular e humoral Presentes, porém insuficientes Fator de risco Infecção < 5 anos

44 Hepatite B: evolução Hepatite fulminante Não relata Hepatite
Óbito INTENSA Lise e apoptose imunomediada dos hepatócitos Hepatite fulminante Cura Baixa Lise e apoptose imunomediada dos hepatócitos Hepatite crônica Não relata fase aguda no passado

45 Adultos: fases da infecção
Fase replicativa Fase não-replicativa HBeAg positivo HBeAg negativo Anti-HBe negativo Anti-HBe positivo DNA VHB * DNA VHB negativo* ALT elevada ALT normal Histologia: inflamação Histologia: sem inflamação Soroconversão HBeAg: 10% a 20% ao ano HBsAg: 0,5% a 2% ao ano Cronificação Clearance viral

46 Crianças (vertical): fase de tolerância imune
Fase replicativa Tolerância imunológica Clearance imunológico Fase não-replicativa HBeAg positivo HBeAg negativo Anti-HBe negativo Anti-HBe positivo DNA VHB  DNA VHB  DNA VHB negativo ALT normal ALT  Histologia: sem inflamação Histologia: inflamação ( reação imune) Soroconversão HBeAg - baixa taxa Assintomático Duração: 10 a 30 anos - 10% a 20% ao ano - em geral com 15 a 35 anos Soroconversão espontânea: baixa < 2%/ano das crianças < 3 anos 4 a 5 %/ano das crianças > 3 anos

47 Características: Hepatite crônica B na infância
Maioria são assintomáticos Transaminases normais ou levemente aumentadas HBV- DNA elevado Lesão histológica leve/moderada

48 Hepatite B crônica: prognóstico em crianças
n= 185 crianças Biopsia inicial Cirrose 3 % H crônica 93 % Mín. Lesão 4 % Evolução 10 a 20 anos Hepatite HBe+ Estável Anti-HBe+ Hepatite anti-HBe HBsAg negativo 7.5 % 84 % 6 % 0 % HCC Descompensação 1.1 % Bortolotti, Jara J Hepatol 1998 155 14 6+5 2

49 Hepatite B: diagnóstico
Sorologia Antígenos: HBsAg: presença do VHB HBcAg HBeAg: replicação viral Anticorpos: anti-HBs: cura anti-HBc: contato - VHB anti-Hbe:  replicação Biologia molecular DNA VHB: presença do VHB

50 Diagnóstico Hepatite B AgHBs - infecção aguda ou crônica
Anti-HBs - imunidade pós-infecção ou pós vacina AgHBe - > replicação viral - > risco de transmissão do VHB Anti-HBe - < replicação viral - < risco de transmissão do VHB Anti-HBc - infecção aguda, crônica ou resolvida Anti-HBc IgM - infecção aguda ou recente, - diagnóstica durante a “janela imunológica” - reativação viral

51 Semanas após a exposição
Hepatite B aguda: cura Sintomas HBeAg anti-HBe anti-HBc total Título HBsAg IgM anti-HBc anti-HBs 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Semanas após a exposição 30

52 Hepatite B: cronificação
Aguda (6 meses) Crônica (anos) HBeAg anti-HBe HBsAg anti-HBc total Título IgM anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Anos Semanas após a exposição 31

53 Hepatite B crônica: seguimento
HBsAg+ > 6meses ALT Hepatite crônica Cirrose CHC Sorologia Enzimas hepáticas TAP Proteinograma Anual: Ecografia abdome AFP

54 Hepatite B crônica Imunizar todos os contatos familiares
Imunizar todos os pacientes com vacina para hepatite A

55 Hepatite B: objetivos do tratamento
Diminuir ou cessar a replicação viral Induzir: portador inativo (Perda do AgHBe / seroconversão anti-HBe) Erradicar a infecção. Clareamento do DNA –VHB Perda do AgHBs Normalizar as enzimas e a histologia Diminuir inflamação e fibrose Evitar a integração do HBV-DNA Prevenção das complicações tardias (cirrose). < índice de evolução para HCC 4 4 4

56 Quem deve ser tratado? Benefícios Riscos Probabilidade de
resposta sustentada Riscos Gravidade da doença hepática Efeitos adversos Idade do paciente Co-morbidade Custos Resistência à drogas

57 Hepatite B: tratamento
Objetivos Modular seroconversión Acortar período de inflamación HBeAg+ Disminuir tasa de HC HBeAg(-) Suprimir replicación HBeAg- Disminuir riesgo Cirr/HCC Curar la infección

58 Hepatite B: critérios de tratamento
Idade > 2 anos AgHBs + > 6 meses AgHBe+ e/ou DNA-VHB + > 4 log ALT > 2x ln em pelo menos 2 determinações intervalos > 30 dias e nos últimos 6 meses Biópsia hepática (> A1/2(?) e/ou > F2 Metavir/Sociedade Brasileira de Patologia) Conceitos de resposta ao tratamento DNA-VHB(-) HBeAg (-) seroconversión antiHBe Asocia mejoría BQ e H mantenida en el tiempo tras retirada de tto

59 Aumento da ALT: soroconversão
Hepatite crônica B HBeAg+ antiHBe+ HC leve HC mod DNA VHB Aumento da ALT: soroconversão HC leve ou normal ALT Não requer tratamento 40 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Fase replicativa Fase não replicativa

60 Inibe a replicação do DNA-VHB Bloqueia a DNA polimerase
Hepatite B crônica: indicações do tratamento Hepatite crônica ALT alterada (> 2x/normal) Biópsia: atividade Opções IFN ou Lamivudina Adefovir Antiviral Inmunomodulador Análogo nucleotídeo Inibe a replicação do DNA-VHB Bloqueia a DNA polimerase

61 Tratamento com que medicamento, e por quanto tempo ?
Benefícios a longo prazo Eficácia Riscos a longo prazo Duração da resposta Efeitos adversos Contra-indicações Facilidade de administração Duração do tratamento Custos da terapia e monitorização Resistência à drogas

62 TRATAMENTO HVB FÁRMACOS IFN Limitada NÃO Subcutânea Possível SIM
US$ m LAM Incerta mutante YMDD Oral NÃO Infreqüente US$ m Duração tto Resistências Via Eliminação HBsAg Exacerbação Efeitos adversos Custo

63 Hepatite crônica B: tratamento com IFN
Pico ALT precede a soroconversão anti-HBe Soroconversão pode ocorrer durante o Tratamento ou até 12 meses após sua suspensão

64 Consenso europeu: tratamento
Interferon- Consenso europeu: tratamento Idade > 2 anos ALT alterada IFN -  5 MU/ m2 3 vezes/ semana 6 meses Prednisona prévia ?? Não funciona 3º mês DNA++ dose IFN ou trocar por outro IFN Jara & Bortolotti JPGN 29:163,1999

65 Lamivudina 3 mg/kg/dia – oral (máximo:100 mg/día)
Duração: mínima de 01 ano Mantida: 6 meses após a seroconversão Asociado a manutenção da resposta pós-retirada

66 Lamivudina: Definição de resposta
Intratratamento Soroconversão (HBE → anti-HBe) Negativização DNA-VHB Normalização ALT Melhora histológica

67 Tratamento prolongado adultos
EFEITO LAMIVUDINA Tratamento prolongado adultos % seroconversão (HBE → anti-HBe) 40% 29% 22% LAM 1a LAM 2a LAM 3a Chang 1998

68 Solução: adefovir dipivoxil?
Lamivudina DNA-VHB Factor limitante MUTACIONES YMDD ALT meses Recaída DNA VHB e/ou ALT > basal Suspender e acompanhar ineficácia Solução: adefovir dipivoxil?

69 Lamivudina: mutantes YMDD em crianças
Aumento progressivo com o tempo de tratamento Jonas NEJM 2002 33% (54/163) 19% (31/166) >70% a 3 anos Mês 12 Mês 18 NUC30903/26 Hepatology 2001;34:349A

70 Seguro em pacientes portadores de cirrose descompensada.
Tratamento com LAM em crianças Vantagem: Seguro em pacientes portadores de cirrose descompensada.     

71 Esquema de tratamento AGUARDAR 6 – 12 MESES PARA SEROCONVERSÃO
1ª droga: IFN  - duração 6 meses Consenso Europeu - 5 MU/m2 3 vezes/ semana Recomendação AASLD - 6 MU/m2 3 vezes/ semana Se não houver resposta – DNA-VHB + ; ALT elevada LAM 3mg/kg/dia no máximo 100 mg/dia Duração: 6 meses após seroconversão ou indefinido? AGUARDAR 6 – 12 MESES PARA SEROCONVERSÃO

72 Outros medicamentos em estudo
        Entecavir, a telbivudina, a valtorcitabina, a elvucitabina, a emitricitabina, a clevudina, o tenofovir, o famciclovir, o ganciclovir, o MCC-478, o amdoxovir, o remofovir e o thymalfasin. Alguns são promissores, mas ainda há muito o que se avaliar antes que saibamos qual as vantagens e desvantagens de cada um deles e quais serão utilizados para o tratamento da hepatite B.

73 TRANSMISSÃO PERINATAL
HEPATITE B: prevenção TRANSMISSÃO PERINATAL

74 A infecção em crianças, por sua elevada taxa de evolução para cronicidade, é o principal fator de persistência do VHB na população geral

75 TRANSMISSÃO PERINATAL DO VHB
70-90% 70-90% 10-30% 10-30% Mãe portadora AgHBs+ Mãe com hepatite aguda

76 Mudando a evolução natural
Hepatite B: profilaxia da transmissão perinatal Mãe HBsAg Cirrose e CHC VACINA HBIG (12 horas) > 90% < 5% American Liver Foundation - Se você está grávida: triagem - Se você está infectada:vacine seu bebê !!!

77 TRANSMISSÃO PERINATAL DO VHB
LEITE MATERNO O AgHBs pode ser detectado no LM de mães AgHBs+ Estudos em Taiwan e Inglaterra mostraram que o aleitamento materno não aumenta o risco de infecção dos RN A profilaxia pós nascimento com HBIG + vacina eliminam o risco de transmissão viral através do aleitamento

78 IMPACTO DA VACINAÇÃO CONTRA VHB

79 A Hepatite B pode ser prevenida!

80 Família: Flaviviridae
Hepatite C O vírus da hepatite C Família: Flaviviridae Medida: 30 a 60nm Genoma: RNA

81 Prevalência do vírus da hepatite C
Canadá ? Europa Ocidental 0,6-2,4% Rússia 1-5% Grécia 2,5-7,5% Estados Unidos 0,1-0,4% Egito 7,3-38,2% Japão 1- 2% América Central 0,3-1,7% África 4- 8% Brasil 1- 3% Chile 0,2-0,5% Argentina 0,5-2,8% Causa mais comum de doença hepática crônica e transplante hepático em adultos Total Global : 170 milhões de portadores crônicos Casos novos:1 a 3 / pessoas/ano

82 Evolução do percentual de positividade dos marcadores sorológicos e da
ALT em doadores de Brasília no período de 1994 a 1997. * Dados da Fundação Hemocentro de Brasília

83 Hepatite C: transmissão
Parenteral Sexual Vertical 11 11 11

84 Infecção pelo VHC Modos de transmissão
Transfusão de sangue ou derivados Hemodiálise (duração do tratamento) Transplante de doador infectado Uso de drogas injetáveis Acidentes de punção com agulhas Sexual Procedimento médico odontológico Tatuagem, manicure, piercing Domiciliar (barbeador, escova de dente, alicate, etc) Vertical (Mãe infectada) *Desconhecido – 40-50% casos

85 Hepatite C pós-transfusional
All volunteer donors HBsAg Donor Screening for HIV Risk Factors Anti-HIV ALT/Anti-HBc Anti-HCV Improved HCV Tests (Adapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 1997)

86 Resultados da pesquisa do anti-HCV associados à faixa etária em hemofílico do DF
< 06 anos: 0% Carvalho et al, 1999.

87 VHC na infância Modos de transmissão Antes de 1992 Transfusão de sangue e derivados Órgão transplantado Após 1992 Materno - infantil

88 (> carga viral > risco)
Epidemiologia em crianças: Transmissão vertical mães HCV - RNA : 4,6 – 7,8% (6,2%) (> carga viral > risco) HIV coexistente: 11,8 – 19,8% (15,8%) BJM, 1997

89 Definição de transmissão materno- infantil
Anti-VHC positivo em cças mais de 18 m. de idade RNA-VHC positivo em cças a partir de 3 m. de idade RNA-VHC positivo em pelo menos duas dosagens Aminotransferases elevadas Genótipo idêntico mãe e filho

90 Hepatite C: História natural
Transmissão vertical 70-80% Historia natural VHC Dificultades apreciación Inicio rara vez conocido Curso evolutivo prolongado Seguimiento corto de los pacientes Diferente pronóstico Estudios retrospectivos Estudios prospectivos 20-30 %

91 Hepatite C - História Natural
Cura (15%) Hepatite Aguda Crônica (85%) Cirrose (20%) CHC (4% / ano) (Seef, 2002)

92 O vírus da hepatite C Região hipervariável

93 Vírus da hepatite C: alta taxa de mutações
Genótipos Subtipos Quasispécies Escape do sistema imune Alto índice de cronificação (85%) Árvore filogenética da seqüência nucleotídica da região NS5 do HCV. (Fontes: SIMMONDS et al., 1993; SIMMONDS, 1995)

94 Distribuição dos genótipos do HCV no Brasil
Distribuição geográfica: genótipos e subtipos Distribuição dos genótipos do HCV no Brasil Genótipo Incidência 1 70% 2 2,5% 3 28%

95 Vírus da Hepatite C - Replicação
Lipoproteinas Entrada Slide 28 - part 1 Hepatitis C Virus: Viral Replication HCV replication begins with the attachment, internalization, and liberation of the virus genome into the host cell; translation of the liberated RNA genome and synthesis of a minus-strand RNA; synthesis of new plus-strand RNA for packaging into virions followed by release. Three candidate receptors for HCV are CD 81, the low-density lipoprotein (LDL) receptor, and the scavenger receptor. Translation of the HCV genome occurs via an internal ribosomal entry site mechanism. The translated proteins are processed in the ER. The replication of the HCV genome occurs in a replicase complex within a membrane–associated components and may involve lipid structures in the cells. The newly synthesized viral genome is then complexed with the core protein and assembled together with the envelope proteins into virions that are released into the circulation. Thomson M, Liang TJ. Molecular biology of hepatitis C virus. In: Liang TJ, Hoofnagle JH, (eds.). Hepatitis C. Academic Press, Inc. NY, NY , pp Major ME, Rehermann B, Feinstone SM. Hepatitis C Viruses. In: Knipe DM, Howley PM, Chanock RM, Monath TP, Roizman B, Straus SE, (eds.). Fields Virology, Fourth Edition. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA , pp

96 Entrada “uncoating” ER Translação
Vírus da Hepatite C - Replicação Lipoproteinas Entrada Slide 29 - part 2 NS5B NS4B NS5A NS3/4A C ER NS2 E1 “uncoating” E2 Chaperones ER E1-E2 Translação núcleo

97 + Vírus da Hepatite C - Replicação Entrada Replicação “Uncoating” ER
Lipoproteinas Progeny genome Entrada Replicação + Slide 30 - part 3 NS5B NS4B NS5A NS3/4A C ER NS2 E1 “Uncoating” E2 Chaperones ER E1-E2 Translação Núcleo

98 + Vírus da Hepatite C - Replicação Saída Entrada ER Progeny genome
Lipoproteinas Saída Progeny genome Entrada Replicação Montagem + Slide 31 - part 4 E1-E2 NS5B NS4B Golgi NS5A NS3/4A C ER NS2 E1 “Uncoating” E2 Chaperones ER E1-E2 Translação núcleo

99 Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese
APC Ig CD4 Class II TH VHC Slide 33 - part 2 Cél. B Citocinas CD8 Class I CTL HCV Hepatócitos

100 Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese
APC Ig CD4 Class II TH VHC Slide 34 - part 3 Cél. B Citocinas CD8 Class I CTL HCV Citocinas Céls. não especificas e inflamatórias Hepatócitos

101 citopática replicação
Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese APC Ig CD4 Class II TH VHC Slide 35 - part 4 Cél. B Citocinas CD8 Class I CTL HCV Apoptose ou citopática replicação Esteatose Citocinas Céls. não especificas e inflamatórias Clearance viral Hepatócitos

102

103 Hepatite C - cronicidade
Adultos Crianças Definição >6 meses desde detección Disfunção RNA VHC+ >3 anos desde inóculo RNA VHC+ Mínima ou nULA possibilidade de cura espontânea

104 Hepatite C: quadro clínico
Sintomática Assintomática Anictérica Ictérica Fulminante (rara) Manifestações extra-hepáticas

105 VHC Manifestações extra-hepáticas
Hematológica Crioglobulinemia Anemia aplásica Trombocitopenia Linfoma B Dermatológica Porfiria cutânea tarda Líquen plano Renal Glomerulonefrite Síndrome nefrótica Doenças auto-imunes Endócrina Diabetes mellitus Ocular Úlcera de córnea Uveíte Vascular Poliarterite nodosa Vasculite necrotizante Neuromuscular Mialgia Neuropatia periférica Artralgia (Hadziyannis, 1999)

106 Hepatite C: diagnóstico
Sorologia Anti-VHC ELISA RIBA Biologia molecular RNA VHC

107 Hepatite C: cura Nível Tempo após Exposição Anti-HCV ALT Normal 1 2 3
Sintomas +/- HCV RNA Nível ALT Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Meses Anos Tempo após Exposição

108 VHC – Infecção crônica Nível Tempo após exposição Anti-HCV ALT Normal
Sintomas +/- HCV RNA Nível ALT Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Meses Anos Tempo após exposição

109 Hepatite C: Tratamento

110 Hepatite C: objetivos do tratamento
Eliminar os sintomas Eliminar o vírus Interromper a progressão da doença Retardar a progressão fibrose Prevenir descompensação Prevenir CHC (Worman, 2002; Peters, 2002)

111 Hepatite C: tratamento
Interferon & Ribavirina Interferon alfa e ribavirina               A ribavirina é uma análogo sintético da guanosina que tem ação direta contra vírus RNA e DNA, por provável mecanismo de inibição da DNA polimerase vírus-dependente. A ribavirina sozinha, no entanto, não tem qualquer efeito sobre a hepatite C.         A combinação do interferon-alfa com a ribavirina melhora a resposta virológica sustentada para 38-43%, com correspondente melhora na análise histológica ( biópsia ) e, possivelmente, nas complicações a longo prazo da hepatite ( mas para esse último faltam estudos prospectivos a longo prazo ).         Hoje recomenda-se a terapia combinada na seguinte dosagem:  interferon alfa unidades por via subcutânea 3 vezes por semana ribavirina mg ao dia por via oral em < 75 kg e mg em > 75 kg

112 Hepatite C: tratamento recomendado
RVS IFN 22% Peg-IFN 39% IFN + RBV 41% Peg-IFN + RBV 56% 1990: IFN alfa 1997: IFN alfa + ribavirina 2002: Peg-IFN alfa + ribavirina

113 Interferon alfa Antiviral Inmunomodulador Vida média: curta
Dose: 3 MU/m2 3 vezes/semana Local onde uma molécula do PEG se use à molécula de IFN alfa 2b Interferon pegilado União ao Polietilenglicol 1000 pg/ml Peg-IFN Interferon peguilado ( ou peginterferon )         Associando a molécula polietilenoglicol ao interferon, conseguiu-se produzir uma nova modalidade de interferon com absorção e eliminação mais lentas. Graças a isso, o interferon peguilado pode ser administrado por via subcutânea apenas uma vez por semana e ainda manter um nível no sangue contínuo, mais adequado que as três administrações semanais do interferon comum - o resultado são melhores resultados e uma discreta menor incidência de efeitos colaterais. Em monoterapia ( apenas o interferon alfa peguilado ), a taxa de resposta virológica sustentada é de 39%, com resultados ainda maiores com a associação peginterferon + ribavirina: 100 10 Aumenta tamanho Prolonga vida média 30 IFN UI/ml 10 Peg-IFN alfa 2b: 1.5 µg/kg Peg-IFN alfa 2a: µg horas

114 Tratamento Idade: > 2 anos ? Contra-indicações > 3 anos
HC-VHC na infância Idade: > 2 anos ? > 3 anos Contra-indicações idem aos adultos Genótipo 2 ou 3 Genótipo 1 % RVS IFN- 50 % 25 % 100 % 52 % IFN+Ribavirina estudos em crianças ainda em andamento e não aprovado Peg-IFN + Ribavirina

115 Amamentação não está contra-indicada!!!
HEPATITE C PREVENÇÃO Atividade sexual monogâmica Não se recomenda preservativos Transmissão Vertical Não tem relação tipo-parto Não suspender amamentação Imunoglobinas Vacina Amamentação não está contra-indicada!!!

116 CDC: o aleitamento materno não é contra-indicado em mães VHC+
transmissão materno-infantil CDC: o aleitamento materno não é contra-indicado em mães VHC+ AAP: mães VHC+ devem ser aconselhadas de que, embora a transmissão do VHC pelo LM não esteja claramente documentada, é teoricamente possível e a decisão deve ser feita individualmente

117 Conclusões transmissão materno-infantil
Gravidez não está contra indicado em mulheres VHC + Transmissão vertical está restrita principalmente nos casos com viremia e alta carga viral A associação entre o risco de infecção neonatal e os genótipos ainda não está bem estabelecido Não há diferença de infecção nas crianças nascidas de parto cesárea e vaginal Não há evidências de maior risco de transmissão com aleitamento materno

118 Evolução lenta, silenciosa e progressiva Profilaxia nos RN VACINA
Não cronifica IHF fulminante VACINA Cronifica: 85% Evolução lenta, silenciosa e progressiva Cronifica Profilaxia nos RN VACINA A B C Apesar dos progressos mundiais e da evolução dos conhecimentos, a melhor opção terapêutica continua sendo a prevenção. campanhas de informação dirigida aos pais, bem como medidas de controle sobre a comercialização e acondicionamento dos produtos (Elisa4). Quanto às campanhas, a população deve ser informada da necessidade de cumprir as regras de segurança listadas à seguir: -         vigiar as crianças em áreas perigosas; -         manter os produtos químicos fora do alcance das crianças; -         não utilizar substâncias químicas perto das crianças, para evitar imitações; -         evitar o uso de produtos cáusticos ou corrosivos e, quando o fizer, guardar em local apropriado e fora do alcance de crianças; -         nunca transferir produtos para outros frascos, especialmente para os de gêneros alimentícios, como garrafas de refrigerantes e outros; -         dar preferência a produtos que não estejam em embalagens atrativas e que seja de difícil manipulação para crianças; -         comprar produtos que especifiquem claramente os componentes e que contenha instruções sobre o que fazer no caso de ingestão. (Elisaa2) Leis e campanhas de esckarecimento aos pais. Obrigada!