Apresentação: MARCELO GRAMACHO Coordenação: MÁRCIA PIMENTEL DE CASTRO Hospital Universitário de Brasília (HUB) Death or Neurodevelopmental Impairment at.

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1 Apresentação: MARCELO GRAMACHO Coordenação: MÁRCIA PIMENTEL DE CASTRO Hospital Universitário de Brasília (HUB) Death or Neurodevelopmental Impairment at 18 to 22 Months Corrected Age in a Randomized Trial of Early Dexamethasone to Prevent Death or Chronic Lung Disease in Extremely Low Birth Weight Infants J Pediatr. 2014 Jan;164(1):34-39.e2. www.paulomargotto.com.br Morte e deficiente neurodesenvolvimento com 18-22 meses de idade corrigida em um ensaio randomizado do uso precoce de dexametasona na prevenção da morte ou doença pulmonar crônica nos recém-nascidos de extremo baixo peso Brasília, 14 de maio de 2016

2 Consultem o Artigo Integral! Death or neurodevelopmental impairment at 18 to 22 months corrected age in a randomized trial of early dexamethasone to prevent death or chronic lung disease in extremely low birth weight infants.Death or neurodevelopmental impairment at 18 to 22 months corrected age in a randomized trial of early dexamethasone to prevent death or chronic lung disease in extremely low birth weight infants. Stark AR, Carlo WA, Vohr BR, Papile LA, Saha S, Bauer CR, Oh W, Shankaran S, Tyson JE, Wright LL, Poole WK, Das A, Stoll BJ, Fanaroff AA, Korones SB, Ehrenkranz RA, Stevenson DK, Peralta- Carcelen M, Wilson-Costello DE, Bada HS, Heyne RJ, Johnson YR, Lee KG, Steichen JJ; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. J Pediatr 2014 Jan;164(1):34-39.e2.

3 Objetivo Avaliar a incidência de morte ou comprometimento do desenvolvimento neurológico (DNPM), do décimo oitavo (18º) ao vigésimo segundo (22º) mês de idade corrigida, em indivíduos que se submeteram a um estudo de tratamento precoce com dexametasona para prevenir morte ou doença crônica do pulmão em bebês que nasceram com extremo baixo do peso. THE JOURNAL OF PEDIATRICS www.jpeds.com Vol. 164, No. 1

4 Introdução O tratamento com corticosteróides antes de 8 dias de vida diminui a incidência de doença pulmonar crônica (DPC) quando às 36 semanas de idade pós-concepção (IGpc) e facilita desmame da ventilação mecânica. No entanto, a utilização da dexametasona é associada a efeitos adversos graves a curto prazo e podem aumentar o risco de comprometimento do neurodesenvolvimento. THE JOURNAL OF PEDIATRICS www.jpeds.com Vol. 164, No. 1

5 Os autores realizaram, em 2001, um estudo multicêntrico randomizado de tratamento com dexametasona precoce para evitar a morte ou DPC em crianças de extremo baixo peso (EBP). Embora tenham usado uma dose mais baixa do que na maioria dos estudos anteriores, foram observadas complicações frequentes no grupo dexametasona, incluindo um alto índice de perfuração gastrointestinal que resultou no término precoce do ensaio. Foram avaliados indivíduos incluídos no estudo com 18 a 22 meses corrigidos idade para avaliar o efeito do tratamento precoce com dexametasona na morte ou neurodesenvolvimento e no crescimento.Embora este estudo foi concluído, os autores apresentam esta informação por causa da relativa escassez de dados sobre os resultados de crianças com exposição pós-natal precoce aos glicocorticóides. Introdução

6 MÉTODOS Um estudo duplo-cego, randomizado, placebo controlado realizado em 13 Centros do Instituto Nacional da Saúde Infantil e Rede de Pesquisas do Desenvolvimento Humano Neonatal (NICHD) nos EUA entre Fevereiro de 1998 e Setembro de 1999. Foi aprovado pelo Comitê de Ética em cada local. O consentimento informado por escrito, foi obtido de um dos pais de cada criança.

7 Critérios de inclusão 1. Peso ao nascer (PN) entre 501-1000 g. 2.Tratamento com ventilação mecânica dentro das 1ªs 12 horas após o nascimento. 3.Presença de um cateter intravascular. 4.Critérios adicionais para recém-nascidos (RN) com PN> 750g 4.1 ) - FiO2 > 30% 4.2) - realizada 1 dose de surfactante 5. Os RN eram randomizados entre 4 grupos: A- uso da dexametasona B- placebo C- VM convencional D – hipercapnia permissiva

8 Métodos O uso da medicação em até 24h após o nascimento. - Grupo tratado com Dexametasona: - dose inicial de 0,15 mg/kg por dia durante 3 dias - dose foi reduzida para 0,1 mg/kg por dia durante 3 dias - 0,05 mg/kg por dia durante 2 dias - 0,02 mg/kg por dia por 2 dias Os grupos placebos receberam doses equivalentes de soluções salinas. O ensaio foi interrompido precocemente por causa de uma taxa não prevista e inaceitável de perfurações gastrointestinais no grupo da dexametasona. Uma vez que o efeito do tratamento com dexametasona não variou de acordo com o manuseio do ventilador, os dois grupos dexametasona e os dois grupos placebo foram combinados para análise.

9 Métodos Total de 220 crianças foram inscritas, sendo que: - 111 receberam dexametasona - 109 receberam placebo - Morte ou DPC - definida como uso de suplementação de oxigênio com 36 semanas de idade pós-concepção) foi comparável - (risco relativo = 0,92, [95% CI, 0,76-1,11] ) O peso e a circunferência da cabeça às 36 semanas de idade pós-concepção foram significativamente menores no grupo da dexametasona.

10 Métodos Os pais das crianças sobreviventes foram convidados a participar de uma avaliação de acompanhamento entre 18-22 meses de idade corrigida. Os contatos com a família eram feitos através de cartas, telefonemas, visitas e uma consulta agendada para reavaliação A avaliação do neurodesenvolvimento consistia em : 1) – entrevista com o responsável primário pela criança 2) - escalas de Bayley II ( DNPM ) ------  índice < 70 mental e/ou psicomotor = atraso significativo 3) - um exame neurológica (tônus, força, reflexos, ângulos ou postura ) 3.1) – Paralisia cerebral (PC): desordem não progressiva caracterizada por alteração no tônus (pelo menos 1 ou mais extremidade) e controle anormal de movimento e da postura 3.1.1) – Leve – prejuízo discreto nas atividades motoras apropriadas à idade 3.1.2) – Moderada - moderada (sem deambulação ou deambulação somente com suporte porém senta sozinho ou com suporte) 3.1.3) – Grave - (sem deambulação ou incapaz de sentar, mesmo com apoio) 4) - averiguação de prejuízo na audição e visão

11 Métodos Cegueira foi definida como nenhuma visão útil em ambos os olhos Surdez foi definida como deficiência bilateral com amplificação RDNPM (retardo no desenvolvimento psicomotor), foi definido como uma ou mais do seguinte: moderada ou grave paralisia cerebral, MDI (Índice de desenvolvimento mental) ou PDI (Índice de desenvolvimento psicomotor) < 70, cegueira ou surdez.

12 -Dados basais e diferenças entre os grupos de tratamento para crianças para o desfecho primário (morte ou deficiente neurodesenvolvimento) foram comparadas pelo teste t para dados contínuos e quiquadrado para dados categóricos. -O teste exato de Fisher foi usado para resultados categóricas com frequências inferiores a seis. - A análise de regressão logística foi utilizada para analisar as diferenças nos resultados de desenvolvimento neurológico, crescimento e complicações médicas entre os grupos tratados. - As análises foram ajustadas para o Centro, peso ao nascer (501-750 g; 751-1000 g), manejo do ventilador e sexo. -Para as variáveis de resultados com dados esparsos, o Centro foi excluído dos modelos de regressão logística, a fim de satisfazer os critérios de convergência dos modelos. -Para os resultados contínuos, foram utilizados modelos generalizadas de mínimos quadrados. Análises Estatísticas

13 Resultados 1.Morte ou Deficiente neurodesenvovimento (NDI) foi notado em 102 ( 92%) crianças no grupo da dexametasona e 92 ( 84%) no grupo do placebo (Tabela I)

14 RESULTADOS Dos 220 pacientes envolvidos no ensaio: 1., 164 foram avaliados por acompanhamento dos 18-22 meses de idade corrigida 2. Um total de 144 lactentes foram vistos (76 no grupo dexametasona, 68 no grupo placebo). Corresponde a 88% dos sobreviventes. 3. A maioria das mães tinha 19 anos de idade ou mais (84%) e solteiras (58%). Daqueles lactentes, 92% viviam com suas mães biológicas 4.A renda anual foi < $ 20.000 em 47% 5.62% receberam o Medicaid

15 RESULTADOS A distribuição racial foi: 51% negros, 40% brancos, 7% espanhois, e 2% outros. Inglês era a língua primária em 92% e espanhol 6%. Algumas variáveis perinatais das crianças, incluindo peso ao nascer, idade gestacional, pequeno para a idade gestacional e sexo foram semelhantes entre os grupos de tratamento (Tabela II)

16 RESULTADOS

17 -Entre as crianças atendidas no follow-up, 5 bebês tratados precocemente com dexametasona e 3 que receberam placebo tiveram perfurações gastrointestinais espontâneas durante o curso Hospital. -Menos lactentes do grupo da dexametasona receberam o tratamento clínico subsequente com corticosteróides (32 contra 49 %, P = 0,02 entre aqueles com resultados conhecidos). -Outros resultados neonatais, incluindo DPC, hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular e retinopatia da prematuridade foram semelhantes. -Lactentes com resultados conhecidos foram semelhantes àqueles com resultado não conhecido, exceto para o uso de esteróides. RESULTADOS

18 Desfecho primário: A proporção de Morte ou NDI foi semelhante em ambos os grupos (risco relativo = 1,02 [ IC 95 % = 0,84-1,23 ] (Tabela III). Seis lactentes (8 %) no grupo de dexametasona e oito lactentes (12 %) no grupo placebo foram diagnosticados com paralisia cerebral moderada e grave Destes, quatro em cada grupo tinha quadriplegia; 2 no grupo dexametasona e 4 no grupo placebo tiveram diplegia. Nove bebês tiveram paralisia cerebral leve, cinco no grupo dexametasona e quatro no grupo placebo. A média de MDI e PDI e a proporção de crianças com PDI e MDI < 70 foi similar em ambos os grupos, bem como exame neurológico anormal. Entre os 6 crianças sem NDI calculado, 1 teve leve paralisia cerebral e nenhum teve cegueira ou prejuízo na audição

19 RESULTADOS

20 Análise secundária do grupo placebo: embora o desfecho primário tenha sido similar entre os grupos, os sobreviventes expostos a tratamento clínico com esteróide tiveram piores desfechos (Tabela IV). -Resultados médicos: (Tabela V) -Re-internações após a alta: 58% (grupo dexametasona) e 59% (grupo placebo) Tratamento para desordens pulmonares (diuréticos e broncodilatadores): 37% grupo da dexametasona e 38% grupo placebo. -5 crianças do grupo da dexametasona e 4 do grupo placebo estavam recebendo oxigênio suplementar na época da visita -Média de peso, estatura e perímetro cefálico foram similares no grupo da dexametasona e no grupo placebo. Valores abaixo do percentil 10 para peso, estatura e perímetro cefálico também foram similares, embora o intervalo de confiança a 95% não exclui diferenças clinicamente importantes (Tabela VI)

21 RESULTADOS

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24 DISCUSSÃO Considerando o tamanho da amostra avaliada neste estudo, nenhuma diferença foi perceptível entre os tipos de tratamento em casos de morte ou NDI em lactentes com 18-22 meses de idade corrigida. A probabilidade de um efeito adverso da dexametasona no desenvolvimento do cérebro é apoiada por estudos em animais e humanos. Doses farmacológicas de glicocorticóides administradas aos animais neonatais durante períodos críticos do desenvolvimento cerebral podem prejudicar a divisão celular cerebral e diferenciação, mielinização, reações eletrofisiológicos e retardar mudanças comportamentais. Em prematuros tratados com dexametasona para DPC, o volume do córtex cerebral medido com ressonância magnética quantitativa foi reduzido em 35 % em comparação com lactentes não tratados.

25 DISCUSSÃO A dose inicial utilizada foi aproximadamente equivalente a cinco vezes a taxa estimada de secreção de cortisol fisiológica. Esta dose resultou em efeitos adversos de curto prazo, tais como hipertensão e hiperglicemia, similar aos observados com altas doses. Os limitados dados farmacocinéticos disponíveis indicam que a meia-vida de dexametasona é prolongada em recém- nascidos de extremo baixo peso em comparação com crianças e adultos, explicando assim o maior risco precoce de efeitos adversos estes RN. Uma possível explicação pela falta de diferenças entre os grupos quanto a efeitos adversos é devido ao alto uso de dexametasona no grupo controle (open-label), obscurecendo qualquer efeito da dexametasona no neurodesenvolvimento. O presente estudo relatou resultados a longo prazo no uso de dose de dexametasona precoce relativamente baixa. O objetivo foi recrutar número suficiente de crianças para testar se o uso precoce de baixa dose de dexametasona reduziria a DPC ou morte (resultado primário) e para excluir um aumento clinicamente significativo da paralisia cerebral em 18-22 meses de idade corrigida. O estudo foi interrompido precocemente por causa da taxa de aumento de perfuração gastrintestinal no grupo de dexametasona. Observou-se uma pequena, mas significativa diminuição no peso e perímetro cefálico às 36 semanas de idade pós- concepção no grupo dexametasona em comparação com placebo, apesar do uso substancial de corticóide em ambos os grupos.

26 DISCUSSÃO - Esta diferença NÃO foi sustentada aos 18 – 22 meses, talvez indicando um grande “catch-up” no crescimento em crianças tratadas com dexametasona. - No entanto, um prejuízo na taxa de crescimento foi observada em toda a coorte. Talvez porque estas crianças prematuras têm várias hospitalizações. - Metanálise de estudos de tratamento com dexametasona iniciado antes de 8 dias e depois de 7 dias de vida mostrou redução na DPC com 36 semanas de idade pós-concepção e maior sucesso em sair da ventilação mecânica. No entanto, NÃO AFETA O TEMPO DE HOSPITALIZAÇÃO NEM MORTALIDADE.

27 DISCUSSÃO Os resultados do tratamento tem muitos efeitos negativos a curto prazo, embora sérios eventos adversos, tais como perfuração gastrintestinal, são amplamente observado com o uso precoce. Embora não seja demonstrada no presente estudo, em uma revisão sistemática de dexametasona pós- natal precoce, o tratamento parece aumentar a incidência de cerebral paralisia e NDI. Dados os graves efeitos adversos de curto prazo não compensados por benefícios perceptíveis a longo prazo, a evidência disponível não suporta o uso rotineiro de dexametasona no pós-natal, e especialmente a utilização precoce, para evitar a morte ou DPC em recém-nascidos de extremo baixo peso. Se subgrupos de crianças que estão em risco extremamente elevado para DPC se beneficiariam com o uso de baixa dose de dexametasona mais tardiamente ou com outros corticosteróides, como a hidrocortisona, necessita de ser estabelecido em ensaios clínicos apropriados. clínicos apropriados. Os graves efeitos adversos de curto prazo não são compensados por benefícios perceptíveis em longo prazo.

28 ABSTRACT

29 REFERÊNCIAS 1. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Early postnatal (<8 days) corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD001146. 2. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Late (>7 days) postnatal corticosteroids for chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD001145. 3. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Policy statement—postnatal corticosteroids to prevent or treat bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics 2010;126:800-8. 4. Stark AR, Carlo WA, Tyson JE, Papile LA, Wright LL, Shankaran S, et al. Adverse effects of early dexamethasone in extremely low birth weight infants. N Engl J Med 2001;344:95-101. 5. Vohr BR, Wright LL, Dusick AM, Mele L, Verter J, Steichen JJ, et al. Neurodevelopmental and functional outcomes of extremely low birth weight infants in the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, 1993-1994. Pediatrics 2000;105: 1215-26

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35 REFERÊNCIAS 28. Doyle LW, Halliday HL, Ehrenkranz RA, Davis PG, Sinclair JC. Impact of postnatal systemic corticosteroids on mortality and cerebral palsy in preterm infants: effect modification by risk for chronic lung disease. Pediatrics 2005;115:655-61. 29. Ehrenkranz RA, Younes N, Lemons JA, Fanaroff AA, Donovan EF, Wright LL, et al. Longitudinal growth of hospitalized very low birth weight infants. Pediatrics 1999;104:280-9. 30. Saigal S, Stoskopf BL, Streiner DL, Burrows E. Physical growth and current health status of infants who were of extremely low birth weight and controls at adolescence. Pediatrics 2001;108:407-15.

36 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também, Aqui e Agora! Este é o primeiro estudo de acompanhamento de crianças na idade pré-escolar que avaliou os efeitos a longo prazo de um estudo randomizado com o tratamento precoce pós-natal com a hidrocortisona no recém-nascido muito prematuro. Os autores detectaram um risco aumentado de distúrbios do desenvolvimento neurológico em crianças tratadas com hidrocortisona, incluindo QI de desempenho e a necessidade de cuidado especial. Houve uma tendência preocupante para os níveis mais baixos de QI verbal e QI funcional e duas crianças no grupo da hidrocortisona foram classificados como retardo mental em comparação com nenhum no grupo placebo. Ensaio randomizado do uso precoce de hidrocortisona demonstra potenciais efeitos indesej á veis no neurodesenvolvimento na idade pr é -escolar Peltoniemi OM et al. Realizado por Paulo R. Margotto

37 Vários estudos randomizados foram publicados sobre a influência do tratamento com glucocorticóide durante o início primeira semana de vida na prevenção da DBP em prematuros (1,4,6,7,16). O uso precoce de dexametasona diminuiu a incidência de DBP, persistência do canal do arterial e retinopatia da prematuridade (1). No entanto, o uso precoce de dexametasona tem sido associado com os efeitos colaterais, incluindo hemorragia gastrintestinal e perfuração intestinal, hiperglicemia, hipertensão, cardiomiopatia hipertrófica e restrição do crescimento (1). O tratamento com hidrocortisona de início precoce pode diminuir a gravidade da doença do pulmão entre os recém-nascidos de alto risco, mas tem sido associado com um aumento do risco de perfurações intestinais agudas isoladas, principalmente naqueles pacientes com valores de cortisol endógeno alto e baixo risco de DBP

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39 Uso de dexametasona pós-natal para tratar ou prevenir a displasia broncopulmonar nos recém- nascidos associou-se com menor volume do cérebro em relação a todo o tecido cerebral, a substância branca cortical, tálamo e todos os núcleos da gânglia basal aos 18 anos em uma grande coorte de extremos prematuros ensaio randomizado e controlado. No presente estudo, os autores relataram uma redução de aproximadamente 3% no volume total de tecido cerebral em pacientes de 18 anos que receberam dexametasona pós-natal, mesmo após o ajuste para variáveis de confusão. Um grande estudo documentou menores volumes cerebelares na idade gestacional equivalente a termo nos que receberam hidrocortisona versos os que não receberam, embora a magnitude da diferença foi menor do que a observada nos RN que receberam dexametasona ( o grupo da hidrocortisona também recebeu dexametasona!)12. Associa ç ão entre dexametasona p ó s-natal para o tratamento da displasia broncopulmonar e Volumes cerebrais na adolescência em crian ç as nascidas muito prematuras Cheong JLY, Burnett AC, Lee KJ et al. Apresenta ç ão:Ana Carolina Andrade Canut, Isadora Maria Salgado e Juncal, Marcos Felipe de Carvalho, Paulo R. Margotto

40 ◦O uso de hidrocortisona sistêmica em baixas doses, em RN de alto risco para doença pulmonar após 1 semana de idade, não teve efeito significativo nos volumes cerebrais regionais ou na evolução da doença pulmonar antes da alta da UTI neonatal. ◦Estes achados são consistentes com estudos prévios e tem implicações sobre o planejamento e execução de futuros estudos semelhantes, especialmente no que diz respeito à população selecionada e esquema de hidrocortisona a ser utilizado. Ensaio piloto randomizado de hidrocortisona nos rec é m-nascidos pr é -termos extremos dependentes do ventilador: efeitos nos volumes cerebrais regionais Nehal A. Parikh, Kathleen A. Kennedy, Robert E. Lasky et al. Apresenta ç ão:Gabriela Santos da Silva, Karen Monsores Mendes, Paulo R. Margotto

41 As mensagens da Academia Americana de Pediatria: altas doses de dexametasona (>0,25mg/kg/dose ou dose total >1,0 mg/kg), incluindo doses usadas nos pré-termos para estridor de vias aéreas, devem ser evitadas devido as consequências neurológicas adversas (redução do volume cerebral e desabilidade); Baixas doses de dexametasona (início com 0,15mg/kg/dose ou dose total de 0,9mg/kg) ajudarão na extubação, mas não melhorarão a sobrevivência ou a DBP; reduz os volumes cerebrais, mas não aumenta a desabilidade precoce. Ester ó ides p ó s-natais nos rec é m-nascidos pr é - termos: o Bom, o Ruim e o Desconhecido Terrie Eleanor Inder (EUA), Manon Bebders (Holanda). Apresenta ç ão: Winne Martins, Paulo R. Margotto

42 Dose baixa (1-2 mg / kg / d) ou dose alta de hidrocortisona (3-6 mg / kg / d) após a primeira semana de vida não parece aumentar o risco neurológico, mas NÃO tem comprovação de que melhora as taxas de sobrevivência sem DBP; Apesar desta preocupação com eficácia e segurança, cerca de 7% RN prematuros recebem dexametasona e 7% recebem hidrocortisona18.

43 Como fazemos na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF Quanto à recomendação do Comitê de Pediatria da Academia Americana: alta dose de dexametasona (0,5mg/kg/dia) não confere benefício terapêutico adicional e não é recomendada. A evidência é insuficiente para recomendar outro glicocorticóide. O clínico deve usar o julgamento clínico para pesar os possíveis efeitos adversos do tratamento com glicocorticóides e aqueles da displasia broncopulmonar. DISPLASIA BRONCOPULMONAR Dr. Paulo R. Margotto (Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013)

44 Os esforços deveriam ser direcionados em busca de novas estratégias de proteção pulmonar, como o uso de mais esteróide pré-natal, surfactante precoce, CPAP nasal precoce, limitar o volume corrente na ventilação mecânica, aceitar maiores PaCO2 (ventilando com PaCO2 > 52mmHg versus <48mmHg houve diminuição significativa do suporte ventilatório na 36a semana de idade pós-concepção),limitar a oferta de O2 (aceitar Saturação de O2 entre 85 e 93%),administração cuidadosa de líquidos, tempo menor possível de ventilação mecânica. O uso de melhores práticas reduziu o uso de dexametasona de 27% para 13% (p<0,0001) com redução da paralisia cerebral de 10,4% para 6,6% (OR: 0,63;IC A 95%: 0,3-1,2), mortalidade neonatal ( p=0,03) e sepse neonatal tardia (p=0,0002) no estudo recente de Seth R. Segundo Payne NR e cl maior evidência para uma efetiva prevenção da DBP parece ser evitar a ventilação mecânica e quando necessária, usar o menor volume corrente, com a menor concentração de oxigênio e menor duração

45 Recém-nascidos com mais de 10 dias em ventilação mecânica com FiO2 acima de 30% pressão média das vias aéreas (MAP) >9cmH2O: dexametasona nas seguintes doses (Doyle e cl):Dose total:0,89mg/kg -0,15mg/kg/dia-3 dias -0,10mg/kg/dia-3 dias -0,05mg/kg/dia-2 dias -0,02mg/kg/dia-2 dias Estimativa do risco de DBP: BPD Outcome Estimator (Vai abrir uma calculadora)BPD Outcome Estimator Segundo Bancalari, o uso de corticóide pós-natal ainda é confuso, está claro que não podemos usar sem critérios bem definidos, mas há um subgrupo de pacientes de alto risco que pode se beneficiar

46 Lembrem-se sempre... O manuseio destes bebês extremamente prematuros é uma ciência a qual devemos balancear os fatores para manter troca gasosa dentro de certos limites e prevenir assim a progressão da doença. O maior desafio é a DBP que ocorre nos mais prematuros extremos e esta DBP, acredito, que não vamos conseguir diminuir com a estratégias abordadas aqui. Para este tipo de DBP, vamos ter que ser muito mais sofisticados, muito mais inteligentes e temos que tentar investigar quais são os mecanismos que freiam o desenvolvimento do pulmão deste prematuros extremos, como a superexpressão do CTFG, fator profibrótico que desacelera o crescimento pulmonar. Já temos o conhecimento dos mecanismos moleculares, mediadores que estão ou aumentados ou diminuídos nestes RN que acabam inibindo o desenvolvimento do pulmão. Outra possibilidade está no uso de células tronco, instilando-as na traquéia destes RN, regenerando a alveolarização e formação de vasos. Será que vamos conseguir prevenir ou nunca a DBP? Se pegarmos um RN com 23-24-25 semanas, acredito que nunca vamos conseguir fazer com que estes pulmões respirando gás tenham um desenvolvimento totalmente normal. Entretanto, com base nestas pesquisas, no futuro vamos conseguir ter certa melhoria no desenvolvimento destes pulmões. C é lulas-tronco mesenquimais para a displasia broncopulmonar:ensaio cl í nico fase 1 de escala ç ão de dose Autor(es): Yun Sil Chang, So Yoon Ahn, Hye Soo Yoo et al. Apresenta ç ão: Danilo Lima Souza, Paulo R. Margotto Preven ç ão da displasia broncopulmonar (IX Congresso Í beroamericano de Neonatologia-SIBEN, 20-203/6/2012) Autor(es): Eduardo Bancalari (EUA)

47 Então... O estudo de Neubauer et al (2015) demonstrou a associação da displasia broncopulmonar (DBP)) com o atraso do crescimento cerebral (praticamente 4 vezes mais!), mesmo nos pacientes que usaram hidrocortisona, embora não tenha ocorrido análise específica sobre o uso do esteróide pós-natal. Em 20013 foram publicados dois estudos abordando, na DBP, o Uso de Dexametasona (Cheong et al) e Hidrocortisona (Parikh et al) após a primeira semana de vida nos RN dependentes do ventilador. No estudo randomizado e controlado da dexametasona, com o uso de pequenas doses (dose cumulativa de 7,7mg/kg), os autores relataram diminuição significativa dos volumes da substância branca, tálamo e núcleos da gânglia basal, porém sem alteração significativa no tecido cerebral total e substância cortical aos 18 anos de idade nos RN que receberam dexametasona, sugerindo possível vulnerabilidade do cérebro à dexametasona, que persiste na adolescência. No estudo randomizado e controlado com placebo com baixas doses de hidrocortisona, com o uso de dose cumulativa de 17mg/kg/dia, os autores não relataram efeito significativo nos volumes cerebrais regionais ou na evolução da doença pulmonar antes da alta da UTI Neonatal. No Editorial, o BOM da hidrocortisona é que, em relação ao grupo placebo, não demonstrou diminuição do volume cerebral e o RUIM é que não houve redução da DBP ou morte e o DESCONHECIDO, não sabemos a dose segura e eficaz da hidrocortisona.Ambos os grupos estudados apresentaram deficiente crescimento e que no grupo tinham um conjunto de fatores que podem levar à diminuição do volume cerebral, além da contaminação de esteróides entre os grupos. As evidências apontam para a hidrocortisona como um esteróide pós-natal com menor efeito cerebral, devido aos seus efeitos primariamente mineralocorticóides, diferente da dexametasona. Estudos em andamento testam altas doses de hidrocortisona (cumulativa de 72,5mg/kg) com previsão de conclusão em 2018. Enquanto, evitar usar o uso precoce de esteróide e altas doses de dexametasona (>0,25mg/kg/dose), incluindo nos pré-termos com estridor de vias aéreas! Apesar desta preocupação com eficácia e segurança, cerca de 7% dos RN prematuros recebem dexametasona e 7%, hidrocortisona. Segundo a Academia Americana de Pediatria, a evidência é insuficiente para recomendar outro glicocorticóide. O Neonatologista deve usar o julgamento clínico para pesar os possíveis efeitos adversos do tratamento com glicocorticóide e aqueles da displasia broncopulmonar (como já discutimos em estudo anterior). “A vida só pode ser compreendida para trás, mas deve ser vivida para frente” Paulo R. Margotto