Hyperglycemia and morbidity and mortality in extremely low birth weight infants Journal of Perinatology 2006;26:730-736 Kao LS et al Apresentação: Renata.

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1 Hyperglycemia and morbidity and mortality in extremely low birth weight infants Journal of Perinatology 2006;26:730-736 Kao LS et al Apresentação: Renata Calheiros-R3 UTI Pediátrica do HRAS/SES/DF www.paulomargotto.com.br Hiperglicemia e morbimortalidade nos recém-nascidos prematuros extremos 20/3/2008

2 Introdução Hiperglicemia em prematuros está associada a alta morbidade.  Retinopatia da prematuridade  Hemorragia intraventricular ECN e hiperglicemia: aumento da mortalidade tardia. Em adultos: hiperglicemia é associada com aumento da morbi-mortalidade  Controle rigoroso da glicemia (≤110mg/dl) com infusão contínua de insulina diminuiu a mortalidade em pcs internados em UCI por mais de 5 dias. Van den Berghe et al  Moderada hiperglicemia em pcs com cirurgia cardíaca (≥150mg/dl) ou com trauma (≥135mg/dl) resultaram em pior prognóstico.

3 introdução Em RN MBP e MMBP, não existe consenso sobre o nível de hiperglicemia e a necessidade de tratamento com insulina A incidência de hiperglicemia nestes pacientes varia conforme a definição utilizada: 40-80% Apesar da infusão de insulina contínua já ter sido utilizada de forma segura em RN MMBP, ainda não há determinado um nível glicêmico ideal. Estudos observacionais adicionais a respeito da associação entre hiperglicemia e o seguimento destes pacientes são necessários antes de estudos experimentais.

4 Materiais e métodos Estudo observacional com objetivo de avaliar a associação entre hiperglicemia, mortalidade e infecções tardias em RN MMBP utilizando dados de um estudo prospectivo randomizado O estudo original foi conduzido em 2 centros: Memorial Hermann Children`s Hospital e Lyndon Baines Johnson General Hospital  Dados foram coletados prospectivamente em 213 RN MMBP  Administração de fluidos rotineira X água destilada A análise foi feita como um estudo observacional retrospectivo, retirado de um estudo prospectivo maior e mais completo

5 Materiais e métodos Critérios de inclusão:  < 31 semanas pelo Ballard  Peso ao nascimento ≥400g e ≤1000g  < 36h de vida Critérios de exclusão: (pelo prognóstico pobre)  Asfixia grave (pH inicial <7,1 e lesão em órgão alvo)  Anomalias congênitas maiores  Hipotensão tratada com dobutamina ou dopamina > 15mcg/kg/min  Morte provável (pH<6,8, hipóxia ou bradicardia por mais de 2h) Entre março de 2000 e novembro de 2003.

6 Materiais e métodos 180 RN escolhidos não entraram na pesquisa pelos seguintes motivos:  Recusa dos familiares (54%)  Consentimento não solicitado (33%)  Outros (12%) 12 RN foram excluídos da pesquisa:  11 não sobreviveram mais que 3 dias  1 foi transferido com 3 dias de vida Consentimento informado foi obtido dos familiares antes na participação no estudo Institucional Review Board at University of Texas Health Science Center

7 Materiais e métodos Variáveis:  Glicemia matinal entre o 3 o e o 7 o dia de vida.  Eletrólitos e glicemia foram dosados diariamente aproximadamente no mesmo horário (~4h)  Glicemia Normoglicemia (<120mg/dl) Hiperglicemia leve a moderada (120-179mg/dl) Hiperglicemia grave (≥180mg/dl)

8 Materiais e métodos Variáveis:  IG (Ballard),  gênero,  raça,  Peso ao nascimento,  corticóide pré-natal,  Apgar no 1’ e 5’.  Infecção sistêmica (hemocultura + entre o 3 o e o 7 o dia de vida, tratada com mais de 3 dias c/ antibiótico)  ECN (estágio II de Bell)  Internação prolongada  Óbito antes da alta

9 Materiais e métodos Resultado primário:  mortalidade ou infecção após 3 dias e 1 semana de vida Resultados secundários:  incidência da hipoglicemia (<40mg/dl),  ECN,  tempo em VM dos sobreviventes,  tempo de internação nos sobreviventes e não transferidos

10 Resultados CARACTERÍSTICAS DOS NEONATOS

11 Resultados 96% dos RN tiveram pelo menos 2 glicemias matinais nos primeiros 3 dias de vida 8 RN (4%) tiveram apenas 1 glicemia Nos primeiros 3 dias, mediana de 105mg/dl e média de 114 ± 53mg/dl  65% com média < 120mg/dl  28% com hiperglicemia leve a moderada  7% com hiperglicemia grave Na 1 a semana, mediana de 113mg/dl  61% normoglicêmicos  35% hiperglicemia leve a moderada  4% hiperglicemia grave

12 Resultados 38% com pelo menos uma glicemia ≥180mg/dl 5% com pelo menos 1 episódio de hipoglicemia Mediana nos 2 grupos  Três dias: - Grupo controle – Fluido de rotina: 104mg/dl - Grupo recebendo água destilada: 106mg/dl - Diferença não foi significativa (p=0,24)  Primeira semana: - Grupo controle – Fluido de rotina: 118mg/dl - Grupo recebendo água destilada: 108mg/dl - Diferença foi significativa (p=0,03)

13 Resultados primários 50%: óbito ou infecção após 3 dias de vida RN com hiperglicemia tiveram pior prognóstico quando comparados com normoglicêmicos (<120mg/dl) Não houve significância estatística com hiperglicemia leve a moderada e a evolução, assim como c/ sexo masculino, corticóide, raça afro-americana e uso de água destilada

14 Resultados primários

15 198 RN sobreviveram > 1 semana  48% morreram ou tiveram infecção subseqüente Mortalidade geral: 20% (40/201) Hiperglicemia grave nos 3 primeiros dias de vida foi associado a óbito  Não houve a mesma relação com níveis leves a moderados Idade e peso ao nascimento também se associaram a maior mortalidade

16 Resultados primários

17 Dos 198 RN que sobreviveram >1 semana, 37 (19%) morreram posteriormente 76 RN: cultura positiva após 72h 74 RN: infecção após 7 dias  glicemias entre o 3 o ou 7 o dia não foram preditivos de infecção

18 Resultados primários

19 Resultados secundários 18 RN que sobreviveram >1semana desenvolveram ECN (grau II e III)  Associação significante com glicemia ≥ 180mg/dl (OR:7,40 e IC95%:1,52 a 36,1) Para RN que desenvolveram ECN, a hiperglicemia grave persistente na 1ª semana foi associada com uma maior mortalidade (OR:13,1 e IC95%:1,2 a 143) Não houve correlação entre níveis de glicemia e números de dias em ventilação mecânica ou de internação (principais determinantes foram DBP, peso ao nascimento, sexo masculino)

20 Discussão Este estudo demonstrou a relação entre níveis de glicemia ≥180mg/dl nos 3 primeiros dias de vida com pior prognóstico em RN MMBP. Tanto a hiperglicemia precoce quanto a persistente na 1 a semana de vida são associadas com aumento da mortalidade (embora o intervalo de confiança seja grande). Estes resultados são consistentes com outros estudos em crianças e adultos.

21 Discussão Em adultos hospitalizados, a definição de hiperglicemia de stress tem sido contestada nos últimos anos:  pelo menos um grande estudo que demonstrou o benefício em manter glicemia <110mg/dl em Unidade de Cuidados Intensivos  Entretanto, existe uma pobreza de literatura a respeito do impacto de hiperglicemias leves e moderadas no prognóstico de pacientes pediátricos.

22 Discussão Embora os resultados deste estudo não demonstram associação entre hiperglicemia precoce e persistente e infecção (comprovada com cultura), um controle rigoroso da glicemia tem sido postulado como fator “protetor” de infecções. Hiperglicemia já foi previamente associada com alterações na resposta imune  tanto com citocinas pró e antiinflamatórias  falha na resposta dos neutrófilos  depressão na imunidade celular.

23 Discussão Clinicamente, hiperglicemia tem sido associada com risco aumentado de complicações infecciosas, particularmente após cirurgia. E o controle da glicemia com redução de infecção no sítio cirúrgico e na corrente sg Neste estudo, não pareceu haver esta correlação após 3-7 dias de vida nos sobreviventes(amostra pequena)

24 Discussão Este estudo demonstrou associação entre hiperglicemia persistente e grave na 1 a semana de vida e ECN (estágios II/III).  75% RN MMBP que desenvolveram ECN apresentaram glicemia >144mg/dl dentro da 1 a semana de vida  Mediana do peso 713g e IG 26 semanas  Hiperglicemia grave e persistente na 1 a semana de vida foi associada com aumento da mortalidade. estudos de coorte retrospectivos não podem estabelecer relações causais possibilidade de RN mais graves terem uma maior probabilidade de desenvolver ECN e hiperglicemia. Em outro estudo retrospectivo, de prematuros com ECN, 69% tinham glicemia >144mg/dl em algum momento da internação.

25 Conclusão Hiperglicemia grave é associada com pior prognóstico em RN MMBP Estudos adicionais são necessários para elucidar a relação específica entre a hiperglicemia e o prognóstico (particularmente, na leve a moderada), e avaliar os efeitos do controle glicêmico nestes pacientes.

26 Abstract Objective: The purpose of this study was to determine the association between hyperglycemia and mortality and late-onset infections (>72 h) in extremely low birth weight (ELBW) infants. Study design: Retrospective analysis of a prospective cohort study of 201 ELBW infants who survived greater than 3 days after birth. Mean morning glucose levels were categorized as normoglycemia (<120 mg/dl), mild-moderate hyperglycemia (120 to 179 mg/dl) and severe hyperglycemia ( 180 mg/dl). Hyperglycemia was further divided into early (first 3 days of age) and persistent (first week of age). Logistic regression was performed to assess whether hyperglycemia was associated with either mortality or late-onset culture-proven infection, measured after 3 and 7 days of age. Results: Adjusting for age, the odds ratio (OR) for either dying or developing a late infection was 5.07 (95% confidence interval (CI): 1.06 to 24.3) for infants with early severe hyperglycemia and 6.26 (95% CI: 0.73 to 54.0) for infants with persistent severe hyperglycemia. Adjusting for age, both severe early and persistent hyperglycemia were associated with increased mortality. Among survivors, there was no significant association between hyperglycemia and length of mechanical ventilation or length of hospital stay. Persistent severe hyperglycemia was associated with the development of Stage II/III necrotizing enterocolitis, after adjusting for age and male gender (OR: 9.49, 95% CI: 1.52 to 59.3).

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32 Consultem também: Hiperglicemia e morbimortalidade nos recém-nascidos prematuros extremos (incluindo Editorial) Autor(es): Kao LS et al; LM Soghier e LP Brion (Editorial). Apresentação: Alexandra Barreto, Ruiter Arantes, Gustavo Gomes e Paulo R. Margotto

33 Urgências Metabólicas Autor(es): Paulo R. Margotto

34 Obrigada!! Dra. Roberta Calheiros