Estudo randomizado e controlado de transfusão restritiva versus liberal nos recém-nascidos de extremo baixo peso INTERNATO PEDIATRIA - HRAS Escola Superior.

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1 Estudo randomizado e controlado de transfusão restritiva versus liberal nos recém-nascidos de extremo baixo peso INTERNATO PEDIATRIA - HRAS Escola Superior de Ciências da Saúde - ESCS/FEPECS/SES/DF Giselle Maria Araujo Felix Paulo César Montalvão de Albuquerque Coordenação: Paulo R. Margotto JULHO/2007

2 The Journal of Pediatrics • September 2006
THE PREMATURE INFANTS IN NEED OF TRANSFUSION (PINT) STUDY: A RANDOMIZED, CONTROLLED TRIAL OF A RESTRICTIVE (LOW) VERSUS LIBERAL (HIGH) TRANSFUSION THRESHOLD FOR EXTREMELY LOW BIRTH WEIGHT INFANTS HARESH KIRPALANI, MSC, FRCP(UK),1 ROBIN K. WHYTE, MB, FRCP(C),1 CHAD ANDERSEN, MBBS, FRACP, ELIZABETH V. ASZTALOS, MSC, FRCP(C), NANCY HEDDLE, MSC, MORRIS A. BLAJCHMAN, MD, FRCP(C), ABRAHAM PELIOWSKI, MD, FRCP(C), ANGEL RIOS, MD, MEENA LACORTE, MD, ROBERT CONNELLY, MD, FRCP(C), KEITH BARRINGTON, MB, FRCP(C), ROBIN S. ROBERTS, M.TECH, FOR THE PINT INVESTIGATORS* Pediatrics and Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada; Department of Pediatrics, Dalhousie University and IWK Health Centre, Halifax, Nova Scotia, Canada; Mercy Hospital for Women, Melbourne, Victoria, Australia; Sunnybrook and Women’s Health Science Center, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada; Canadian Blood Services and Transfusion Medicine, Mc- Master University, Hamilton, Ontario, Canada; Royal Alexandra Hospital, Edmonton, Alberta, Canada; Albany Medical Center, Albany, New York; Brooklyn Hospital Center, Brooklyn, New York; Kingston General Hospital, Kingston, Ontario, Canada; McGill University, Montreal, Quebec, Canada; and Clinical Trials Methodology Group, Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada. The Journal of Pediatrics • September 2006

3 Introdução Recém-nascidos (RN) de extremo baixo peso rapidamente tornam-se anêmicos devido a um sistema hematopoietico imaturo levando a transfusão sanguínea em 94% dos casos. Os riscos e os benefícios de uma transfusão em RN de extremo baixo peso ainda não estão claros: limitando-se transfusões pode-se reduzir sua associação com infecções ou sobrecarga de ferro. níveis baixos de hemoglobina podem resultar em morbidades associadas a hipoxemia anêmica crônica.

4 Objetivo Determinar se recém-nascidos de extremo baixo peso transfundidos com níveis altos de hemoglobina versus níveis mais baixos apresentam diferentes taxas de sobrevivência, ou morbidade pós alta.

5 Material e métodos Estudo populacional Consentimento informado preenchido pelos pais ou responsáveis. RN foram randomizados e alocados em um dos dois grupos de transfusão sangüínea, com maiores ou menores níveis de hemoglobina. A seqüência oculta randomizada gerada por computador foi estratificada por unidade de peso de nascimento (<750g e 751 a 999g).

6 Material e métodos Estudo populacional Participaram do estudo RN de 10 unidades de cuidados intensivos neonatais do Canadá, EUA e Austrália. Critérios de inclusão: peso de nascimento <1000 g idade gestacional <31 semanas <48 horas de vida

7 Material e métodos Critérios de exclusão: RN com cardiopatia cianótica
Estudo populacional Critérios de exclusão: RN com cardiopatia cianótica RN considerados não viáveis RN com anemia congênita RN em choque RN transfundidos após 6 horas de vida RN em uso de eritropoetina Oposição dos pais a transfusão Historia familiar de anemia ou doença hemolítica

8 Material e métodos Intervenção Os RN foram alocados em um algoritmo de baixos e altos níveis de hemoglobina para transfusão. Este algoritmo foi desenvolvido por consensos entre os locais participantes do estudo. Os níveis apropriados de hemoglobina foram ajustados para amostras de sangue capilar ou arterial/venoso. Estes níveis foram baseados no fato de o RN estar recebendo suporte ventilatório (ventilação mecânica, CPAP, O2 suplementar).

9 Material e métodos

10 Material e métodos Intervenção O protocolo não especificava como e com que freqüência os valores de hemoglobina deveriam ser determinados. Transfusão foi indicada sempre que a hemoglobina manteve-se igual ou abaixo dos limiares previstos por ambos os grupos. Era permitido aos neonatologistas realizar transfusão sangüínea sem seguir o algoritmo em casos de choque, sepse severa, distúrbios da coagulação, cirurgias ou emergências. Todos os centros utilizaram suplementação de ferro de acordo com suas diretrizes locais.

11 Material e métodos Intervenção Quando necessária, as transfusões sangüíneas foram realizadas até 6 horas após a obtenção dos valores de hemoglobina. Todas as transfusões consistiram em bolsas com taxas determinadas de 15ml/kg de acordo com a normal local. O algoritmo de transfusão foi distribuído amplamente e colocado nos locais de cuidados de cada paciente do estudo. A coleta de dados limitou-se a transfusões, níveis de hemoglobina indutoras de transfusão e níveis de hemoglobina na alta médica.

12 Material e métodos Coleta de dados Todos os dados foram coletados desde a entrada no estudo até a alta, utilizando-se formatos específicos desenvolvidos. A rotina de cuidados do RN de todas as unidades participantes incluía ultra-sonografia de crânio na primeira semana de vida e antes da alta, além de exame da retina antes da alta.

13 Material e métodos Primeira etapa Incluiu as principais morbidades clinicas relevantes experimentadas antes da alta: retinopatia da prematuridade (ROP) displasia broncopulmonar (BPD) injúria cerebral A presença de ROP severa foi determinada por oftalmologista que não fazia parte do grupo de tratamento. A necessidade de O2 suplementar na BPD foi determinada pelo médico atendente. A ultra-sonografia de crânio foi interpretada por 2 médicos que não conheciam o estudo.

14 Material e métodos Incluiu avaliação: níveis de hemoglobina
Segunda etapa Incluiu avaliação: níveis de hemoglobina número de transfusões número de doadores identificados pesos semanais e perímetro cefálico variação nos valores de ferritina sérica RN com enterocolite necrotizante ou apnéia uso de xantinas, doxapram ou corticóides culturas positivas para infecção tempos: O2, extubação e alta

15 Tamanho da amostra e análise estatística
Material e métodos Tamanho da amostra e análise estatística O tamanho planejado para a amostra foi de 424 RN. A análise de cada etapa foi ajustada para cada unidade e faixa de peso de nascimento utilizando o modelo de regressão logística. A sobrevida foi estimada pela curva de Kaplan-Meier. Uma análise da eficácia do estudo foi conduzida e exigia um valor de p<0,001 para parar o experimento.

16 Resultados 795 RN foram registrados para entrar no estudo de Janeiro/2000 a Fevereiro/2003, dos quais 694 foram selecionados e 451 foram randomizados O termo de consentimento não foi obtido em 136 RN e os pais de 107 RN não estavam disponíveis para participar. 223 RN foram alocados no grupo restrito e 228 RN no grupo liberal. Os 2 grupos eram semelhantes. A curva de Kaplan-Meier não mostrou diferença significativa entre os 2 grupos.

17 Resultados

18 Resultados

19 Resultados

20 Resultados

21 Discussão O grupo com níveis altos de hemoglobina apresentava níveis médios de 10 mg/dl mais elevados que o grupo de baixos níveis nas primeiras 4 semanas de vida– diferença que desapareceu ao longo da internação. Essa diferença se dissipou ao longo do período de internação pelo crescimento dos recém-nascidos e menor necessidade de coletas de sangue. Além disso, apesar de as transfusões pré-determinadas serem menos recorrentes no grupo de baixos níveis de hemoglobina, elas são mais freqüentes por necessidades clínicas nesse grupo.

22 Discussão Não houve diferenças estatísticas ou clínicas entre os dois grupos nos principais resultados estudados (Primary Outcomes), que avaliaram riscos de morte ou de sobrevida com complicações importantes. O estudo foi de tamanho suficiente para detectar uma diferença absoluta de 15% e poder de 90%. Apesar disso, o intervalo de confiança de 95%, variou entre ,7% ( a favor do grupo de baixos níveis) e 9,2% (a favor do de altos níveis). A diferença corrigida de 2,7%, (favorecendo o grupo de altos níveis), parece ser, no entanto, o valor real do intervalo de confiança.

23 Discussão Não houve diferença significativa com 2 estudos prévios que avaliaram parâmetros semelhantes em transfusões precoces. Um deles usando terapia adjuvante com eritropoetina. E outro, em que restrição de transfusões não teve influência na ocorrência de retinopatia da prematuridade. Em outro estudo similar, porém menor (n= 100) de Bell et al., foram encontradas diferenças significativas a favor do grupo de alto limiar de hemoglobina nos parâmetros de Hemorragia Intraventricular e Leucomalácia Periventricular. No presente estudo não foram observadas diferenças no parâmetro “Dano Cerebral”, entre os dois grupos.

24 Discussão Esses achados discrepantes podem ser atribuídos ao acaso; a diferenças de protocolos de alocação ou medidas de resultados. Outros estudos com pacientes mais estáveis, também não evidenciaram diferenças significativas entre os grupos. Apesar de alguns estudos menores, não randomizados, sugerirem a transfusão precoce para prevenir apnéia, acelerar o ganho de peso ou aumentar oxigenação em crianças ventiladas, este ensaio clínico não evidenciou diferenças significativas nos parâmetros avaliados nos resultados secundários (Secondary Outcomes), entre os dois grupos.

25 Discussão Os resultados secundários não evidenciaram prejuízo aos recém nascidos tratados com o limiar menor de hemoglobina. A falta de significância estatística no que diz respeito à apnéia, é consistente com resultados encontrados em outros estudos objetivos onde não foi demonstrada relação entre valores de hemoglobina e gravidade do quadro.

26 Discussão Tentativas prévias de diminuir o número de transfusões baseava-se em três estratégias: minimizar perdas nas coletas de sangue; uso de eritropoetina ou se ater a transfusões de acordo com Guidelines. Tendo o uso precoce da eritropoetina sido considerado uma decepção após resultados clínicos desanimadores. O presente estudo trabalhou com limites de hemoglobina dentro dos Guidelines atuais e da prática clínica, já que ainda não há segurança para maior variação desses valores. Apesar do estudo apresentar um algoritmo para transfusões, transfusões por necessidade clínica também ocorreram, principalmente no grupo de baixos níveis, podendo ter influenciado nos resultados.

27 Discussão O estudo não avaliou estatisticamente a presença de infecções relacionadas a transfusão, porém foi presumida uma freqüência diminuída no grupo de baixos níveis de hemoglobina. Os presentes achados mostram evidências que valores de hemoglobina podem ser baixados e mantidos para, até 10g/L, sem necessidade de transfusões seriadas sem aumentar o risco de morte ou morbidades neonatais graves (Primary Outcomes). Estudos futuros serão necessários para avaliar outros parâmetros avaliados nos resultados secundários (Secondary Outcomes).

28 Conclusão Em recém nascidos com muito baixo peso, a manutenção de níveis mais altos de hemoglobina acarreta em maior número de transfusões, mas confere pequena evidência de benefício.

29 ABSTRACT Objective To determine whether extremely low birth weight infants (ELBW) transfused at lower hemoglobin thresholds versus higher thresholds have different rates of survival or morbidity at discharge. Study design Infants weighing <1000 g birth weight were randomly assigned within 48 hours of birth to a transfusion algorithm of either low or high hemoglobin transfusion thresholds. The composite primary outcome was death before home discharge or survival with any of either severe retinopathy, bronchopulmonary dysplasia, or brain injury on cranial ultrasound. Morbidity outcomes were assessed, blinded to allocation. Results Four hundred fifty-one infants were randomly assigned to low (n = 223) or high (n = 228) hemoglobin thresholds. Groups were similar, with mean birth weight of 770 g and gestational age of 26 weeks. Fewer infants received one or more transfusions in the low threshold group (89% low versus 95% high, P = .037). Rates of the primary outcome were 74.0% in the low threshold group and 69.7% in the high (P = .25; risk difference, 2.7%; 95% CI –3.7% to 9.2%). There were no statistically significant differences between groups in any secondary outcome. Conclusions In extremely low birth weight infants, maintaining a higher hemoglobin level results in more infants receiving transfusions but confers little evidence of benefit.

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32 12 Pinto-Martin J. A. , Riolo S. , Cnaan A. , Holzman C. , Susser M
12 Pinto-Martin J.A., Riolo S., Cnaan A., Holzman C., Susser M., Paneth N.,  Cranial ultrasound prediction of disabling and non-disabling cerebral palsy at age two in a low birth weight population .   Pediatrics (1995) 95 : pp   Abstract 13  Pagano M., Gavreau K.,  Principles of Biostatistics Belmont, California: Duxbury Press,   14  Schmidt B., Asztalos E.V., Roberts R.S., Robertson C.M., Sauve R.S., Whitfield M.F., Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms (TIPP) Investigators.   Impact of bronchopulmonary dysplasia, brain injury, and severe retinopathy on the outcome of extremely low-birth-weight infants at 18 monthsresults from the trial of indomethacin prophylaxis in preterms.   JAMA (2003) 289 : pp   Abstract 15  Cooke R.W.I., Clark D., Hickey-Dwyer M., Weindling A.M.,  The apparent role of blood transfusions in the development of retinopathy of prematurity.   Eur J Pediatr (1993) 152 : pp   Abstract 16  Hesse L., Eberl W., Schlaud M., Poets C.F.,  Blood transfusioniron load and retinopathy of prematurity.   Eur J Pediatr (1997) 156 : pp   Abstract 17  Dani C., Reali M.F., Bertini G., Martelli E., Pezzati M., Rubaltelli F.F.,  The role of blood transfusions and iron intake on retinopathy of prematurity.   Early Hum Dev (2001) 62 : pp   Abstract

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36 Consultem também: Estratégias de transfusão para pacientes em Unidades de Cuidados Intensivos Pediátricas Autor: Lacroix J et al. Apresentação: Mila Maia

37 Consultem também: HEMODERIVADOS Autor(es): Samiro Assreuy

38 Obrigado! Ddo Paulo César Dda Giselle