Journal of Perinatology advance online publication, 10

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1 Journal of Perinatology advance online publication, 10
UM ESTUDO RANDOMIZADO, DUPLO-CEGO, PLACEBO-CONTROLADO, PROSPECTIVO DO BOSENTAN PARA O TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO PULMONAR PERSISTENTE A randomized, double-blind, placebo-controlled, prospective study of bosentan for the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn W.A. Mohamed; M. Ismail Journal of Perinatology advance online publication, 10 November 2011; doi: /jp Lilian Nicácio – residente de UTIP Brasilia, 16 de dezembro de 2011

2 Introdução: Hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPP) é uma síndrome de insuficiência respiratória aguda, que se caracteriza por: hipoxemia grave após o nascimento; ausência de cardiopatia cianótica, hipertensão pulmonar acentuada, e canal arterial e/ou forame oval com shunt direito-esquerda É um problema comum no recém-nascido e está associada a significativa morbidade e mortalidade. Ocorre uma resposta anormal pulmonar devido à diminuição da produção ou da capacidade de resposta a estímulos vasodilatadores e / ou aumento da produção ou capacidade de resposta aos estímulos é vasoconstritor envolvidos na patogênese da HPP.

3 Aumento da concentração de endotelina-1 foi encontrada em recém-nascidos com HPP. Óxido nítrico inalado (NOi) é um importante vasodilatador pulmonar que tem melhorado muito a sobrevida. NOi e oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) têm sido amplamente utilizados como modalidades de tratamento eficaz de HPP em países desenvolvidos

4 A mortalidade varia de 10 a 20% dos recém-nascidos afetados em países desenvolvidos, mas este valor é muito maior quando os tratamentos não estão disponíveis Em grande parte do mundo, particularmente nos países em desenvolvimento, o NOi e a ECMO não são prontamente disponíveis devido ao alto custo e a falta de uma infra- estrutura suficiente. Alternativas (mais barata) de tratamentos estão sendo procurados como o bosentan, medicamento oral antagonista do receptor de endotelina I, pode ser uma opção para o tratamento de HPP.

5 O bosentan foi usado em dois estudos duplo-cego, controlado com placebo em adultos com hipertensão pulmonar. A experiência preliminar tem sido descrita em crianças com mais de 3 anos de idade. Bosentan teve uso limitado em recém-nascidos com HPP, com apenas 4 relatos de caso na literatura. Este estudo foi desenhado para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade de bosentan como um tratamento adjuvante para recém-nascidos com HPP.

6 Métodos Estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo realizado na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal do Hospital Geral Abha na Arábia Saudita entre setembro de 2008 e janeiro de O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital . Consentimento informado foi obtido de cada paciente antes da entrada no estudo.

7 Desenho do estudo Recém-nascidos:
idade gestacional >= 34 semanas <7 dias de vida de idade foram incluídos no estudo. ventilação mecânica e fração inspirada de oxigênio > 0,50; hipertensão pulmonar confirmada por ecocardiograma. O diagnóstico de HPP é feita por característica: labilidade no estado de oxigenação do bebê ou cianose progressiva nas primeiras horas de vida. aumento da pressão pulmonar avaliado por ecocardiograma, com shunts demonstrável no canal arterial ou forame oval ausência de cardiopatia cianótica

8 O ecocardiograma foi realizado antes da entrada no estudo com evidencia de shunt direito-esquerdo e hipertensão pulmonar estimada com pressões >=40mmHg Exclusão: Pacientes com cardiopatias congênitas cianóticas, malformações congênitas, tendência a sangramento ou elevação dos níveis séricos de bilirrubina, enzimas hepáticas e fosfatase alcalina. Pacientes com HPP foram aleatoriamente designados para receber bosentan ou placebo de acordo com um cronograma gerado pelo computador para garantir a randomização equivalente. A solução de boseNtan foi preparada a partir de um comprimido de 125 mg (1/4 DO COMPRIMIDO DILUIDO EM 10 ML DE ÁGUA DESTILADA-3MG/mL), na dose de 1 mg/kg de 12/12 horas ou placebo com volume de solvente igual administrados via sonda orogástrica seguido pela administração de 1 ml de água estéril.

9 Não há estudos sobre a farmacocinética do bosentan na população neonatal, e existe um conhecimento limitado com doses e intervalo desta medicação em recém-nascidos com HPP. Portanto, a dose e intervalo utilizados neste estudo foram baseadas em estudos anteriores que tiveram sucesso. Pressão arterial média, gasometria arterial, saturação de oxigênio, bilirrubina sérica, enzimas hepáticas, fosfatase alcalina, creatinina sérica e eletrólitos foram determinadas no momento da inscrição dos pacientes no estudo

10 Gasometrias arteriais foram realizadas:
O sangue foi coletado de cateter umbilical arterial, e o índice de oxigenação foi calculado em cada gasometria arterial IO=(fração inspirada de oxigênio x pressão média das vias aéreas das vias aéreas) / PaO2. Gasometrias arteriais foram realizadas: 0, 2, 4, 6, 12, 18, 24, 30 e 36 h após o início do tratamento, seguida, cada 8 h até o final do tratamento. SpO2 (saturação de oxigênio) e pressão arterial média foram monitorados continuamente.

11 No Hospital Geral Abha não tem disponível NOi, ECMO e outros vasodilatadores pulmonares
Protocolos clínicos utilizados na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal pelos médicos assistentes para cuidar de recém-nascidos com HPP não foram alteradas. Infusão de inotrópicos (dopamina e dobutamina) e de volume para preservar o volume intravascular e manter PAM(pressão arterial média) >50% do percentil

12 A interrupção do bosentan ou placebo foi feita de acordo com um de dois critérios, o que ocorreu primeiro: três sucessivas medições do IO <15, além de pressão pulmonar normal (<20mmHg ) prazo máximo de sete dias de tratamento.

13 Resultado primário (droga)
A eficácia e segurança do bosentan foram avaliadas em três pontos no tempo no 3° dia de tratamento no final da terapia medicamentosa duas semanas após o tratamento Eficácia foi avaliada de acordo com a resposta global ao tratamento. O resultado foi considerado favorável se todos os seguintes três critérios foram atendidos: IO <15, Pressão pulmonar normal (<20mmHg ) não interrupção prematura da droga por causa da falta de eficácia ou toxicidade relacionada com a droga. Resultado desfavorável : qualquer alteração significativa na IO (uma diminuição do IO de mais de 10% em relação ao valor anterior calculado) após 36 h do tratamento ou pressão da artéria pulmonar persistentemente alta.

14 Segurança e tolerabilidade foram avaliadas pela revisão de todos os eventos adversos do estudo.
hipotensão, intolerância gástrica, sangramento ou hemorragia pulmonar) durante o tratamento ou 14 dias depois. Bilirrubinas, enzimas hepáticas, fosfatase alcalina, creatinina sérica, eletrólitos e hemograma foram realizados três vezes por semana durante todo o tratamento medicamentoso e no acompanhamento (2 semanas e 6 meses após o tratamento). Funções hepáticas anormais foram definidas como desidrogenase lática > 1,5 vezes o limite superior do normal; TGO e TGP 3 vezes o limite superior do normal. Um efeito nefrotóxico foi definida como níveis séricos de creatinina, que foi duas vezes o valor basal ou superior.

15 Resultados Secundário (doença)
Principais sequelas da HPP incluíram: morte com idade maior que 28 dias sequelas neurológicas definidas como convulsões comprovadas com EEG, anormalidades no tônus ​​muscular, reflexos tendinosos profundos, atraso no DNPM, resposta auditiva de tronco cerebral anormal. displasia broncopulmonar : (para crianças IG 32 semana ) foi definida como a necessidade de oxigênio suplementar aos 56 dias de idade pós-natal, ou na alta o que ocorrer primeiro doença reativa das vias aéreas., definida como episódios freqüentes de sibilância que exigia tratamento com broncodilatador cronicamente ou internação hospitalar Menos 6 meses após o fim da terapêutica em estudo, os seguintes testes foram realizados para avaliação neurológica: eletroencefalograma, RNM craniana e audiometria Deficiência auditiva foi diagnosticada por um otorrinolaringologista pediátrico

16 Análise estatística O tamanho da amostra foi determinado com base na incidência de HPP que foi estimado antes do início do estudo retrospectivo. O nível de confiança de tamanho da amostra foi de 95% e o intervalo de confiança foi de 4%. Índices de eficácia e segurança do bosentan foram expressos como freqüências e proporções. Qui-quadrado, exato de Fisher e teste t de Student testes foram utilizados como testes de significância ao nível de 5%. Análise estatística foi realizada utilizando SPSS versão (SPSS Inc., Chicago,EUA)

17 24 foram designados para receber bosentan
52 RN com HPP recrutados 47 foram incluídos 24 foram designados para receber bosentan 23 foram designados para receber placebo. Cinco pacientes foram excluídos por não preenchem todos os critérios de entrada. Dos 47 pacientes 26 (55,3%) crianças tinham síndrome de aspiração meconial 9 (19,2%) tiveram roprema 7 (14,9%) tinham doença da membrana hialina 5 (10,6%) tinha HPP idiopática.

18 IO média: 43,6 ± 4 grupo bosetan 45,1 ± 3 grupo placebo (P> 0,05). PaO2: 38,3 ± 4mm Hg bosetan 36,1 ± 5 mmHg, grupo placebo (P> 0,05). Seguinte interrupção do bosentan, a média foi de 12,3 IO ± 1 SpO2: 92,2 ± 0,9.

19 Não houve evidência de hipoxemia rebote em qualquer uma das crianças nas quais o bosentan foi interrompido por causa da melhoria pré-especificadas no IO (isto é, IO <15). No grupo tratado com bosentan, a duração da ventilação mecânica foi significativamente menor que a do grupo placebo (4,3 ± 0,9, 11,5 ± 0,6 dias, respectivamente, P <0,001). No final do estudo, a eficácia da bosentan como tratamento adjuvante foi significativamente maior do que do grupo placebo, com resultados favoráveis em 87,5% dos pacientes tratados com bosentan e em 20% dos os receberam placebo (P <0,0001). Em cada um dos três momentos de avaliação de eficácia, o percentual de pacientes com resposta favorável foi significativamente maior no grupo do que em bosentan que o grupo placebo.

20 Depois de três dias de tratamento oito pacientes do grupo placebo saíram do estudo devido a agravamento da situação clínica. Não agravamento da situação clínica foi relatada em pacientes que receberam bosentan. Pacientes no grupo bosentan foram tratados por uma média de 4,8 ± 1,1 dias Mediana 5 dias; intervalo: 3-7 dias .

21 A medicação foi igualmente bem tolerada nos grupos
Nenhum dos pacientes no grupo bosentan teve eventos adversos relacionados com a droga. Sequelas: Consulta após 6 meses: 23 crianças do grupo bosentan e 14 crianças do grupo placebo foram analisados ​​ 4 pacientes morreram, um no grupo bosentan e três no grupo placebo Grupo bosetan morreu com 17 dias de idade devido à ROPREMA e hipoplasia pulmonar. Grupo placebo as crianças morreram, 5, 7 e 10 dias de idade com hipoxemia refratária e hipertensão pulmonar secundária a síndrome de aspiração meconial 4 (28,5%) placebo tiveram seqüelas neurológicas 3 com atraso DNPM, espasticidade e hiperreflexia, 1 audiometria anormal. Todas as crianças no grupo bosentan tiveram avaliação neurólogica normal 

22 Discussão HPP é uma condição com risco de vida
É uma das formas rapidamente progressiva e potencialmente fatal das vasculopatias Apesar dos avanços recentes, a abordagem clínica da HPP ainda representa um desafio importante para neonatologistas. O cuidado com recém-nascidos com HPP exige uma estratégia terapêutica de ventilação, incluindo, estabilização do RN e uso de ventilação de alta frequência, o NOi e ECMO. No entanto, nem todos os recém-nascidos com HPP podem receber esta abordagem clínica.

23 Aproximadamente 30% dos pacientes não respondem ao NOi.
Óxido nítrico e ECMO são caros e não estão disponíveis em locais com pouco recurso. Concentração plasmática alta de endotelina-1 em recém- nascidos com HPP tem levado ao uso de antagonista do receptores de endotelina-1 (bosentan) para o tratamento da HPP. Este é o primeiro relato prospectivo, randomizado, duplo-cego do que foi desenhado para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade de bosentan em recém-nascidos com HPP embora não seja o primeiro relato de uso bosentan em recém-nascidos com HPP.

24 4 estudos anteriores foram publicados Nakwan N e col
relataram um uso eficaz de bosentan isolado como uma alternativa para o tratamento da HPP em um neonato a termo. Goissen e col Relataram o uso bem sucedido de bosentan como uma terapia adjuvante ao NOi e sildenafil em dois recém-nascidos com HPP e transposição de grandes arterias. Radicioni e col relataram um sucesso terapia de combinação entre bosentan, o NOi e sildenafil em um prematuro com HPP após ruptura prematura de membranas.

25 No final da terapia oral, nossos resultados mostraram que bosentan foi um tratamento mais eficaz adjuvante para o HPP em recém-nascidos que placebo. Também em cada momento de avaliação de eficácia, bosentan foi superior ao placebo. Todos os bebês que receberam bosentan tiveram melhora significativa na oxigenação 6 h após o início do tratamento. Além disso, a duração da ventilação mecânica diminuiu significativamente em comparação com o grupo placebo. Não foi observado qualquer evento adverso clínico ou laboratorial no grupo bosentan Bosentan parece ser eficaz e seguro em recém-nascidos. Eficácia e segurança do bosentan em nossos pacientes são consistentes com descrito os anteriormente para este tratamento em neonatos. Recém-nascidos com HPP que sobreviveram estão em um risco elevado para anormalidades do desenvolvimento neurológico, incluindo a deficiência auditiva tanto por causa da natureza desta doença quanto a hipoxemia .

26 Na avaliação de 6 meses pós tratamento , as sequelas do HPP foram significativamente menores nos RN tratados com bosentan do que em no grupo placebo. Nenhuma das crianças do grupo tratado com bosentan teve sequelas neurológicas. De 24 RN do grupo bosentan, apenas uma criança morreu. Este achado sugere que bosentan oral pode ser associado a um aumento da sobrevida em casos de HPP em áreas onde recursos como NOi e ECMO estão indisponíveis

27 Conclusão O desempenho do bosentan oral mostrou-se melhor do que o placebo. Bosentan pode ser uma terapia adjuvante útil em recém-nascidos com HPP em centros que não tem disponível NOi e ECMO. O estudo tem limitações importantes que exigem consideração. Número de sujeitos foi relativamente baixo e, portanto, as conclusões preliminares de segurança permanecem como menos significativas Efeitos adversos graves não pode ser excluída com base neste estudo. Portanto, mais estudos controlados, multicêntricos com maior amostra devem ser realizada. Este estudo avaliou a eficácia do bosentan isolado e não compara a sua eficácia em relação a outros métodos de tratamento, portanto mais ensaios para comparar bosentan com outros métodos são necessários. São necessários estudos sobre farmacocinética e dosagem ideal de bosentan em recém-nascidos.    Um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, prospectivo do bosentan para o tratamento de hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido Autor(es): WA Mohamed and M Ismail. Realizado por Paulo R. Margotto      Consultem: