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Apresentação:Janaína Andre Peñaranda, Frederico Naves Godoi, Marcos Vinícius Melo de Assis Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.brwww.paulomargotto.com.br.

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1 Apresentação:Janaína Andre Peñaranda, Frederico Naves Godoi, Marcos Vinícius Melo de Assis Coordenação: Paulo R. Margotto 16/11/2009 Farmacodinâmica e exposição sistêmica do esomeprazol em recém-nascidos pré-termos e a termo com doença da refluxo gastroesofágico Taher Omari, PhD, Per Lundborg, MD, Marie Sandstro¨m, PhD, Patrik Bondarov, MD, Mia Fjellman, MSc, Ross Haslam, MD, and Geoffrey Davidson, MD J Pediatr 2009;155:222-8

2 Ddos. Marcos, Janaína e Frederico

3 Introdução Refluxo gastroesofágico (RGE) é muito comum e geralmente benigno e fisiológico em recém-nascidos É considerado patológico(DRGE) quando há refluxo associado à irritabilidade e choro excessivos, alterações no crescimento e desenvolvimento, recusa alimentar, apnéia e pneumonia aspirativa, após excluídas outras causas (intolerância alimentar, infecções, entre outras) Um estudo sobre eficácia de medidas conservadoras, como orientação dos pais, posicionamento vertical do RN, antiácidos e fórmulas alimentares, mostraram melhora significativa nos sintomas relatados pelos pais em 50% dos recém-nascidos (RN) e normalização dos sintomas em 24% As opções terapêuticas para RN que não respondem às medidas citadas são limitadas à terapia de supressão ácida com antagonistas dos receptores H2 e os inibidores da bomba de prótons (IBP), que em estudos anteriores não mostrou mudanças sintomáticas, apesar da supressão ácida significativa.

4 Objetivo do estudo Caracterizar a farmacodinâmica e exposição sistêmica do esomeprazol em 26 recém-nascidos prematuros e a termo com sintomas de refluxo gastroesofágico e exposição patológica ao ácido

5 Métodos Pacientes recrutados receberam via oral 0,5 mg esomeprazole / kg uma vez por dia durante 7 dias. Foi realizada a monitorização do pH esofágico por impedância em 24 horas no início e no dia.A análise farmacocinética foi realizada no dia 7. Os sintomas que ocorrem durante o início e dia 7 foram registrados em um quadro de sintomas.

6 Resultados Número de pacientes: 38 recém-nascidos (27 prematuros, 11 a termo, e dentre o total 19 são do sexo masculino), com sintomas de DRGE, que não responderam a medidas conservadoras entre Junho/ 2004 e Março/2006. Vinte e seis (72%) das crianças participantes tinham um índice de refluxo > 5% no início e, portanto, receberam a droga do estudo Dezessete RN foram internados para todo o estudo, e 9 tiveram alta durante o período de tratamento e voltaram ao hospital para avaliação Um paciente foi retirado do estudo a pedido dos pais e não teve avaliação subseqüente do tratamento Dos pacientes que receberam a terapia e completaram o estudo, a maioria (17; 68%) tiveram um índice de refluxo na linha de base superior ao percentil 95 do normal, tal como definido por Vandenplas e Sacre-Smits Devido a circunstâncias fora do controle dos pesquisadores, cateteres para pHmetria ficaram indisponíveis por um período de tempo, e 6 pacientes foram avaliados unicamente com base nas gravações do sensor de pH. Vinte recém-nascidos foram acompanhados por pHmetria

7 Farmacodinâmica Em comparação com os dados iniciais, todas as medidas de pH de RGE ácido e acidez intragástrica foram significativamente reduzidos (P <.05) após 7 dias de tratamento com esomeprazol. Análises com base na pHmetria mostraram que o número de episódios de refluxo ácido e tempo de depuração ácida foram significativamente reduzidos durante o tratamento com esomeprazol (P <.001 e P =.004, respectivamente). Não houve diferença estatisticamente significativa na freqüência que a pHmetria detecta o bolus de refluxo, ou nas suas características em termos de extensão, duração ou tipo, durante o tratamento com esomeprazol (Quadro I).

8 Continua

9 Tabela 1-CONTINUAÇÃO

10 Frequência dos sintomas:

11 Freqüência dos Sintomas (Tabela II) Comparado com os dados iniciais, houve uma redução no número total de episódios sintomáticos registrados em fichas de sintomas no dia 7 de tratamento com esomeprazol em comparação com os valores basais (p <.05) (Tabela II). Dos tipos de sintoma individual, houve uma redução significativa nos engasgos e irritabilidade / choro

12 Farmacocinética: A média estimada geométrica da área sob a curva de concentração plasmática durante o intervalo de dosagem e concentração plasmática máxima observada foi de 2.5 mmol. h/L and 0.74 mmol/L,, respectivamente Segurança e tolerabilidade Segurança e tolerabilidade Esomeprazol foi bem tolerado, e clinicamente, não teve resultados importantes no que diz respeito a alterações no exame físico, sinais vitais, ou exames de laboratório durante a terapia. Os eventos adversos mais freqüentes foram gastrintestinais (n = 4), que incluiu a constipação (n = 2), diarréia (n = 1) e vômitos (n = 1). Não houve eventos adversos graves durante o estudo.

13 Discussão O tratamento proposto com esomeprazol mostrou significativa supressão da acidez, porém não afetou freqüência, tipo e volume do refluxo. Achado consistente com o encontrado em adultos. A redução no número de episódios de refluxos ácidos foi balanceada com um aumento concomitante de episódios mais leves de refluxo ácido e alcalino, sem benefício estabelecido referente à quantidade total de refluxo. Essa falha pode explicar a ineficiência da terapia de supressão ácida dada empiricamente para crianças com sintomas de refluxo. Isso reforça a necessidade de uma abordagem terapêutica baseada em evidencias claras.

14 Discussão A exposição sistêmica ao esomeprazol foi proporcional à maior dose utilizada neste coorte quando comparado a outros estudos. Apesar disso, o tratamento foi bem tolerado e conseguiu-se significante supressão ácida, indicando que a dosagem de 0,5 mg/Kg/dia é apropriada para pré-termos e neonatos a termo. O número total de sintomas, assim como sintomas individuais de náuseas e irritabilidade/choro, foram significativamente diminuído com a terapia.

15 Discussão Observou-se que o grau de melhora dos sintomas se relacionou com a redução da exposição ácida do esôfago ou dos episódios de refluxo ácido. Essa melhora deve ser avaliada no contexto da falta de controle por placebo neste estudo, sendo possível que a condição dos neonatos teria melhorado espontaneamente, sem a terapia de supressão ácida. Outro estudo recente (Orenstein et al, 2008) que utilizou controle com placebo, avaliou o uso de lansoprazol em crianças com sintomas de DRGE, sem confirmação diagnóstica, não demonstrou qualquer melhora sintomática.

16 Discussão Estudos futuros devem investigar o papel dos testes diagnósticos, como pHmetria de 24 horas, a fim de identificar as crianças com sintomas que poderiam se beneficiar com a terapia com inibidos de bomba de prótons. Com base nos achados do estudo, que parecem mostrar melhora sintomática relacionada aos pacientes com maiores níveis de exposição ácida, é defendido o uso dos valores do índice de refluxo, publicado por Vandenplas e Sacre-Smits (1987), pois esse critério é o mais conservador e confiável no que se refere à variação de idade e tamanho da amostra.

17 Discussão Uma vantagem adicional de pHmetria a ser explorada, é a crescente habilidade desta técnica de demonstrar associação temporal entre episódios de refluxo e inicio dos sintomas. Assim poderiam ser diferenciados os episódios que se beneficiariam com tratamento com inibidores da bomba de prótons, dos que poderiam ser tratados com medidas não farmacológicas. A importância deste estudo está no fato de ter detalhado a farmacodinâmica e farmacocinética do esomeprazol neste grupo etário. Estes dados são importantes para guiar o uso seguro e efetivo dos inibidores da bomba de prótons neste pacientes.

18 Discussão Os critérios de inclusão poderiam ter sido mais apurados. Por razões práticas, não foi estipulado uma duração mínima para tratamento não farmacológico, que poderia melhorar até um quarto dos pacientes. Entretanto, acreditam que os achados referentes à farmacodinâmica e farmacocinética e outras conclusões relacionadas, provavelmente não foram influenciados pela forma de seleção dos pacientes.

19 Conclusão Neonatos a termo e pré-termo com sintomas de DRGE, tratados oralmente com esomeprazol 0,5 mg/Kg/dia tem redução da exposição esofágica a ácido e do ácido intra-gástrico, sem alteração significante na característica do refluxo. A exposição sistêmica ao esomeprazol foi proporcional à maior dose utilizada neste estudo, quando comparado com crianças mais velhas, e foi bem tolerada. Este achado indica a necessidade de uma preparação da droga própria para crianças. Foi observada redução dos episódios sintomáticos, porém esta ressalva necessita de maior elucidação.

20 Abstrat

21 Referências do artigo: 1. Barr RG. Colic and crying syndromes in infants. Pediatrics 1998;102: Hill DJ, Heine RG, Cameron DJ, Catto-Smith AG, Chow CW, Francis DE, et al. Role of food protein intolerance in infants with persistent distress attributed to reflux esophagitis. J Pediatr 2000;136: Hiscock H, Jordan B. Problem crying in infancy. Med J Aust 2004;181: Iacono G, Cavataio F, Montalto G, Florena A, Tumminello M, Soresi M, et al. Intolerance of cows milk and chronic constipation in children. N Engl J Med 1998;339: Orenstein SR, McGowan JD. Efficacy of conservative therapy as taught in the primary care setting for symptoms suggesting infant gastroesophageal reflux. J Pediatr 2008;152: Cucchiara S, Minella R, Iervolino C, Franco MT, Campanozzi A, Franceschi M, et al. Omeprazole and high dose ranitidine in the treatment of refractory reflux oesophagitis. Arch Dis Child 1993;69: De Giacomo C, Bawa P, Franceschi M, Luinetti O, Fiocca R. Omeprazole for severe reflux esophagitis in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;24:

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27 Ddo Marcos, Dda Janaína, Ddo Frederico e Dr. Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde


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