Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica II 2010 - 1011 Fátima Abreu Filipa Serrazina Flávia Soares Francisca Santos Gabriela Reis Gabriela.

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1 Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica II 2010 - 1011 Fátima Abreu Filipa Serrazina Flávia Soares Francisca Santos Gabriela Reis Gabriela Cardoso Helena Guedes

2  Fazer uma pequena abordagem sobre as miopatias em geral;  Explicar o caso clínico com fundamentos bioquímicos;  Explicar os mecanismos bioquímicos subjacentes às alterações encontradas;  Analisar a disfunção miopática neste contexto clínico e as suas consequências.

3 Estriado: - músculo esquelético - músculo cardíaco Liso: -Vasos sanguíneos - Tubo digestivo - Brônquios  Desempenha um papel fundamental na locomoção, bem como, em vários processos e mecanismos biológicos.  Constituído por um conjunto de células multinucleadas - fibras musculares- com capacidade de contracção e distensão devido ao filamentos proteicos de actina e miosina.

4 A miopatia é um termo geral usado para descrever qualquer sintoma ou patologia muscular. American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association(AHA)/ National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Doença que afecta o músculo esquelético, indicando um incorrecto funcionamento das fibras musculares. Indica desordens musculares confinadas aos músculos, sem nenhuma anormalidade estrutural no nervo. MiopatiasCongénitasAdquiridas

5 Degradação muscular progressiva Equilíbrio debilitado com quedas frequentes Dificuldade em andar e limitação de movimentos Pálpebras pendentes Escoliose Incontinência urinária Fraqueza e cãibras Dificuldades respiratórias

6 Autossómicas dominantes Doenças musculares que se manifestam logo na altura do nascimento, resultantes de mutações nos genes que codificam as proteínas musculares. MIOPATIAS CONGÉNITAS As Miopatias Congénitas podem estar associadas a Cardiomiopatia e a Hipertermia Maligna.

7 Características Gerais Período Pré-Natal Movimentos fetais diminuídos Aumento do líquido amniótico Período Pós-Natal Hipotónico Dificuldade para sugar e respirar Fraqueza muscular generalizada Atraso nas aquisições motoras (segurar a cabeça, sentar, andar) Ptose palpebral (pálpebra superior caída) Rosto alongado e micrognatia (maxilar inferior pequeno) Presença de deformidades esquelética Algumas manifestações clínicas iniciam-se apenas na idade adulta

8 Miopatia NemalínicaMiopatia Centronuclear Miopatia MiotubularDistrofias Musculares Paralisia Periódica FamiliarMiopatias Metabóllicas Miopatias MitocondriaisMiotonia

9 Distúrbio génetico no qual ocorre o aumento do número de mitocondrias nas fibras musculares, bem como do tamanho ou existência de inclusões cristalinas anormais nas mesmas. É caracterizado pelo surgimento de ptose palpebral superior, bem como de Oftalmoplegia externa crónica progressiva ( OECP). http://www.institutoassadrayes.com.br/saiba_mais_show.php?idartigo=42

10 Trata-se de uma doença que se caracteriza por paralisia simétrica ou bilateral, lentamente progressiva dos músculos extra-oculares. Está associado a mutações ao nível do DNA mitocondrial (mtDNA), podendo por outro lado estar associada a fraqueza esquelética. Pode ser classificada em três entidades principais: - distrofia muscular óculo-faríngea; - síndrome de Kearns-Sayre; - miopatia ocular pura. Síndrome Kearns-Sayre http://geneticpeople.com/?tag=angelman-syndrome

11 Como são tratadas as doenças mitocondriais? As complicações (problemas cardíacos, derrames (ou AVC), convulsões, enxaquecas, surdez e diabetes) têm tratamentos altamente eficazes (incluindo medicamentos, mudanças na dieta e no estilo de vida). Os tratamentos mais recentes têm como objectivo restaurar ou ignorar as mitocôndrias defeituosas. Estes tratamentos são suplementos alimentares baseados em três substâncias naturais envolvidas na produção de energia (ATP). Uma dessas substâncias, a creatina, normalmente actua como uma reserva de ATP (porque forma a fosfocreatina). Algumas doenças mitocondriais são causadas pela deficiência de coQ10 e há evidências de que a suplementação de coQ10 é benéfica nesses casos e também pode amenizar outras doenças mitocondriais.

12 Normalmente causadas por intoxicação química, por doença do sistema imunitário ou por doença iatrogénica (por efeito secundário medicamentoso). RabdomiólisePolimiosite DermatomiositeMiopatia alcoólica Miosite ossificanteMiopatia induzida por drogas

13 É a destruição de tecido muscular estriado, acompanhada pela libertação de mioglobina para o sangue, que normalmente leva à disfunção renal. É caracterizado por ter níveis de Creatina-cinase muito elevados. Sintomas: A causa mais frequente é a lesão traumática grave com esmagamento muscular, mas poderá também ser causado por consumo excessivo de álcool e exercício físico intenso. DorFraqueza Inflamação muscularNáusea ConfusãoParalisia Temporária

14 Doença rara, por vezes fatal, que atinge os músculos e a pele, causando o enfraquecimento dos músculos, dor e erupção cutânea. Pertence ao grupo das doenças auto-imunes e é por vezes associada a um cancro de órgãos internos. O diagnóstico é confirmado por análises ao sangue, electromiografia (para detectar a actividade eléctrica dos músculos) e biopsia da pele ou do músculo.

15 Caso Clínico http://t2.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcTRBNceiCb6c2GsuwWE9-orfRhXSSBi_m820U- E3dkdfv6kJRoNWw&t=1

16 Identificação Doente do sexo masculino, de 55 anos de idade Antecedentes clínicos Hipertensão Duas discectomias lombares Dores lombares crónicas associada a dores nos membros inferiores Realizou um rastreio de doença coronária e foi-lhe diagnosticado Doença coronária Dislipidémia apresentando os seguintes valores: Colesterol Total: 10,8 mmol/L (N: < 5.2 mmol/L) LDL: 8.5 mmol/L (N: <3,4 mmol/L) HDL e triglicerídeos: normais

17 Caso Clínico Começou tratamento com rosuvastatina (estatinas); 4 semanas após ter iniciado o tratamento, começou a sentir cãibras e mialgia nas extremidades inferiores, que foram atribuídas à doença lombar crónica. Estes sintomas persistiram durante 3 meses o que conduziu à realização de novas análises laboratoriais que indicaram valores muitos elevados de Creatina Cinase (CK), 4517 U/L (N: 55-170 U/L). Diagnóstico – Miopatia induzida por estatinas Estudou-se a hormona estimulante da tiroide (TSH) e tiroxina livre TSH: 114 mU/L (N: 0.3-4.2 mU/L) Tiroxina livre: 2 pmol/L (N: 8-21 pmol/L) Substituiu-se a terapêutica farmacológica de Rosuvastatina por Ezetimiba, sendo também prescrita Levotiroxina. http://t0.gstatic.com/images ?q=tbn:ANd9GcToiMif2t__i0 yiAxplfb8TAuqj0yKShsnYx1sp FQUiW3h5jE47LA

18 Colesterol Total mmol/L HDL mmol/L LDL mmol/L Triglicerideos mmol/L Creatina Cinase U/L TSH mU/L Creatinina sérica µmol/L Medicação Nov. 2003 10,81,58,51,66NM* Rosuvastatina (início) Fev. 2004 6,011,33,72,15NM* Rosuvastatina Jun. 2004 4,21,42,11,464517NM*135Ezetimiba Jul. 2004 6,991,094,692,683120NM*136Ezetimiba Ago. 2004 7,411,09NM*4,681446114,6140 Ezetimiba, Levotiroxina Normal< 5,20,9-2,22,0-3,40,45-2,2055-1170,3 -4,270-133 Tabela 1: Informação laboratorial e farmacológica sequencial (*NM= valor não medido)

19 Caso Clínico Após ter iniciado a terapia com Levotiroxina sentiu-se melhor. Foi introduzida a pravastatina numa tentativa de melhorar os valores de colestrol total e HDL. Dias após ter iniciado pravastatina o doente desenvolveu graves dores musculares. A futura alteração por fluvastatina permitiu melhoramento dos níveis lipídicos. Colesterol Total mmol/L HDL mmol/L LDL mmol/L Trigliceride os mmol/L Creatina Cinase U/L TSH mU/L Creatinina sérica µmol/L Medicação Nov. 2004 5,211,013,501,531534,80NM* Pravastatina (início) Jan. 2006 4,201,30 1,121631,99NM* Fluvastatina; Ezetimiba; Levotiroxina. Normal< 5,20,9-2,202-3,40,45-2,2055-1170,3-4.270-133 Tabela 2: Informação laboratorial e farmacológica sequencial (*NM= valor não medido)

20 1- Por que motivo as estatinas são usadas no tratamento da dislipidémia?

21 Dislipidémias Primárias (causa genética): Síndrome da quilomicronémia; Hipercolesterolémia Familiar (HF); Hipercolesterolémia poligénica; Secundárias (associada a outras patologias ou uso de medicamentos): Hipotiroidismo; Síndrome nefrótica; Insuficiência renal crónica; Diabetes mellitus; Obesidade; Alcoolismo. Dislipidémias Primárias (causa genética): Síndrome da quilomicronémia; Hipercolesterolémia Familiar (HF); Hipercolesterolémia poligénica; Secundárias (associada a outras patologias ou uso de medicamentos): Hipotiroidismo; Síndrome nefrótica; Insuficiência renal crónica; Diabetes mellitus; Obesidade; Alcoolismo.

22 Estatinas Inibem a HMG-CoA reductase Redução dos níveis plasmáticos de CT Redução da síntese de colesterol

23 2- Qual é a relação entre a administração de estatinas e a miopatia?

24 Qual a relação entre a administração de estatinas e a miopatia? Sintomas musculares associados a estatinas afectam 10% a 15% dos indivíduos medicados R. Charles, J. Terry, : Evidence – Based Management os Statin Myopathy, July 2010 1 A redução dos níveis de colesterol causa instabilidade das membranas celulares T. Paul, C. Priscilla, K. Richard: Statin – Associated Myopathy, April 2003

25 2 Alterações mitocôndriais Inibição de HMG-coA redutase Mevalonato Ubiquinona Alteração na cadeia respiratória mitocondrial Aumento da razão lactato/piruvato no tratamento com estatinas sugere disfunção mitocondrial T. Paul, C. Priscilla, K. Richard: Statin – Associated Myopathy, April 2003 3 Aumento da toxicidade das estatinas por interações no seu metabolismo Estatinas metabolizadas por Citocromo p450 Interacções neste sistema enzimático causam aumento da toxidade das estatinas em 5% a 100% L. Reijo: On the mechanisms of statin-induced myopathy, Clinical pharmacology & therapeutics, 2006 L. Sthephanie, M. Toran : Effects of statins on skeletal muscule: a perspective for physical therapists, October 2010

26 4 Estatinas induzem apoptose das células musculares Apoptose das células musculares Aumento da actividade da caspase-9 e caspase-3 5 Aumento dos níveis de cálcio citoplasmático As estatinas interferem com a homeostase intracelular do cálcio M. Benjamin, H. Kimberly: Statin-Associated myopathy and its exacerbation with exercise, June 2010 L. Sthephanie, M. Toran : Effects of statins on skeletal muscule: a perspective for physical therapists, October 2010

27 3- Quais são os indicadores de lesão do tecido muscular, neste contexto clínico ?

28 Colesterol Total mmol/L HDL mmol/L LDL mmol/L Triglicerideos mmol/L Creatina Cinase U/L TSH mU/L Creatinina sérica µmol/L Medicação Nov. 2003 10,81,58,51,66NM Rosuvastatina (início) Fev. 2004 6,011,33,72,15NM Rosuvastatina Jun. 2004 4,21,42,11,464517NM135Ezetimiba Jul. 2004 6,991,094,692,683120NM136Ezetimiba Ago. 2004 7,411,09NM4,681446114,6140 Ezetimiba, Levotiroxina Normal<5,20,9-2,22,0-3,40,45-2,2055-1170,3-4,270-133 Tabela 1: Informação laboratorial e farmacológica sequencial

29 Colesterol Total mmol/L HDL mmol/L LDL mmol/L Triglicerideos mmol/L Creatina Cinase U/L TSH mU/L Creatinina sérica µmol/L Medicação Nov. 2003 10,81,58,51,66NM Rosuvastatina (início) Fev. 2004 6,011,33,72,15NM Rosuvastatina Jun. 2004 4,21,42,11,464517NM135Ezetimiba Jul. 2004 6,991,094,692,683120NM136Ezetimiba Ago. 2004 7,411,09NM4,681446114,6140 Ezetimiba, Levotiroxina Normal<5,20,9-2,22,0-3,40,45-2,2055-1170,3-4,270-133 Tabela 1: Informação laboratorial e farmacológica sequencial

30 Creatina Cinase (CK) Miopatia induzida por estatinas Instabilidade membranar Apoptose Libertação de CK pelas células do musculo esquelético http://en.wikipedia.org/wiki/File:Creatine_kinase.PNG

31 CR: Creatina CK: Creatina Cinase PCR: Fosfocreatina Crn: Creatinina

32 Além da Creatina Cinase outras enzimas (transaminases, aldolase e LDH) contribuem para diagnosticar uma lesão muscular, no entanto a sua eficiência e especificidade não são tão elevadas relativamente à CK: As transaminases por exemplo não permitem identificar qual o tecido a ser afectado quando elevadas. Estando desacoplada no citoplasma, é prontamente libertada em caso de dano celular. A CK está em altas quantidades nos músculos esqueléticos onde contribui para a obtenção de ATP. A LDH está presente no citoplasma da maioria das células do corpo, sendo pouco especifica para o tecido muscular. Existem três isoformas da CK: CK-BB, CK-MM, CK-MB, o que facilita a identificação do local lesionado.

33 4- Em que medida as estatinas levam a uma menor produção de energia?

34 http://people.csail.mit.edu/seneff/md-statins.gif Estatinas ↓ HMG-CoA Redutase ↓ Ubiquinona

35 http://rpmedia.ask.com/ts?u=/wikipedia/com mons/thumb/4/4b/ETC.PNG/425px-ETC.PNG Ubiquinona Cadeia Respiratória Mitocôndrial ↓ Ubiquinona ↓ Fosforilação Oxidativa ↓ ATP ↓ Produção de Energia

36 ↓ Ubiquinona ↑ Lactato/Piruvato Disfunção da CRM ↓ Capacidade Aeróbia do músculo Fadiga e Cansaço http://1.bp.blogspot.com/_7vnpu4kUQt0/TThnG7SHdSI/AAAAAAAAAF0/rjR2_8bj6VI/s320/muscle-pain.jpg

37 Poderá a administração de suplementos de Ubiquinona ser utilizada para a minimização dos efeitos provocados pelas estatinas? http://www.wellsphere.com/wellpa ge/coenzyme-q10-60-mg

38 5 - O que nos sugerem os valores de TSH e de tiroxina livre?

39 O que sugerem os valores de TSH e Tiroxina livre? Através do exame clínico concluiu-se que o nível de TSH, hormona estimulante da tiróide, estava elevada (114 mU/L, em que o normal é 0,3-4,2 mU/L) e que o nível de tiroxina livre se encontrava baixo (2 pmol/L em que os valores normais entre 8 e 21 pmol/L). Estes níveis sugerem que, apesar do indivíduo não apresentar quaisquer sintomas, este sofre de Hipotiroidismo.

40 Actividade reduzida da glândula tiróide e, consequentemente, redução da secreção de hormonas tiroideias. Os receptores de LDL são essenciais para manterem os níveis intracelulares de colesterol constantes. Dislipidémia Secundária  Absorção de LDL  LDL plasmático Hipotiroidismo  Hormonas Tiroideias  Nº de receptores de LDL hepáticos

41 LDL sofre oxidação LDL não reconhecido pelos receptores Deposição do colesterol nos vasos, formando placas Aterosclerose NEVES, CELESTINO; Doenças da Tiróide, Dislipidémia e Patologia Cardiovascular. Rev Port Cardiol 2008; 27 (10): 1211-1236

42 Como o problema do doente era a metabolização inapropriada do colesterol devido à falta de hormonas tiroideias, a administração de estatinas não é o mais indicado, pois, como já visto, estas têm como objectivo a redução da síntese de colesterol. Assim em vez da prescrição de rosuvastatina (estatina), administrou-se ezetimiba. Ezetimiba Inibe a reabsorção intestinal do colesterol  aporte de colesterol do intestino para o fígado  Colesterol hepático Para o tratamento do hipotiroidismo foi administrada levotiroxina.

43 R. Charles, J. Terry, : Evidence – Based Management os Statin Myopathy, July 2010 T. Paul, C. Priscilla, K. Richard: Statin – Associated Myopathy, April 2003 L. Reijo: On the mechanisms of statin-induced myopathy, Clinical pharmacology & therapeutics, 2006 L. Sthephanie, M. Toran : Effects of statins on skeletal muscule: a perspective for physical therapists, October 2010 M. Benjamin, H. Kimberly: Statin-Associated myopathy and its exacerbation with exercise, June 2010 http://medmap.uff.br/index.php?option=com_content&task=view&id=390 http://www.manualmerck.net/?id=171&cn=1332 http://geneticpeople.com/?tag=angelman-syndrome http://www.institutoassadrayes.com.br/saiba_mais_show.php?idartigo=42 L. Duntas. Thyroid. April 2002 N. Celestino; Doenças da Tiróide, Dislipidémia e Patologia Cardiovascular. Rev Port Cardiol 2008 BAR, Simona L.; HOLMES, Daniel T.; FROHLICH, Jiri; Asymptomatic hypothyroidism and statin-induced myopathy; Canadian Family Physician; Le médecin de famille canadien, Vol 53: March 2007