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Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm) Igor Morbeck, MD, MSc Oncologista Clinico - Onco-Vida – Brasília Prof. Medicina Interna – Univ. Católica.

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2 Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm) Igor Morbeck, MD, MSc Oncologista Clinico - Onco-Vida – Brasília Prof. Medicina Interna – Univ. Católica de Brasília Qual a melhor sequência de tratamento?

3 De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da ANVISA, declaro que: 1. Participo de estudos clínicos patrocinados pelas empresas: GSK, Sanofi-Aventis, ImClone. 2. Atuo como speaker de eventos das empresas: Pfizer, Sanofi-Aventis, GSK, Novartis, Bayer e BMS. 3. Participo como membro do advisory board das empresas: Pfizer, GSK, Sanofi-Aventis. 4. Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.

4 Objetiva Nivel de Evidencia (1-4) Guidelines Acesso aos Tratamentos Como fazer decisoes de tratamento para cada paciente? Subjetiva Medico Interpretacao de dados Experiencia Paciente QV Escolha Historico Pessoal Tomada de Decisões em Oncologia

5 As opcoes de tto no CCRm foram revolucionadas em um curto periodo de tempo 1.Fyfe G, et al. J Clin Oncol 1995;13: Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356: Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356: Hudes G, et al. N Engl J Med 2007;356: Escudier B, et al. Lancet 2007;370: Motzer RJ, et al. Lancet 2008;372: Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2010;28: Rini BI, et al. Lancet 2011;378: High-dose interleukin-2 1 Sorafenib 2 IFN-α Sunitinib 3 Bevacizumab + IFN-α 5 Temsirolimus 4 Pazopanib 7 Everolimus 6 Axitinib 8

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7 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 1996;335:865–75 Linehan WM, et al. Clin Care Res 2004;10:6282S–9S Ducto Coletor Claras Cromófobo Oncocitoma VHL c-METBHD BHD = Birt–Hogg–Dubé FH = fumarato hidratase VHL = Von Hippel–Lindau Tipo Tumoral Incidência % Mutaçao Genética Padrão Crescim. FH Histologia 75–8512–142–44–61 BHDC-Kit e BHD Acinar/ sarcomatóide Papilar/ sarcomatóide Ninhos Tumorais Papilar sarcomatóide Sólido/tubular sarcomatóide Papilífero 1 2 Carcinoma de Células Renais (CCR) Patogênese Molecular: Doenças Diferentes

8 Motzer RJ e cols J Clin Oncol 20:289, 2002 Carcinoma de Células Renais Critérios Prognósticos de Motzer

9 Pacientes com CCRm são Heterogêneos Doença Metastática sem Tto. Prévio Predizer Risco de Recorrência? Escolha da Terapia Apropriada? Evitar Toxicidade? ASCO 2011 Education Session

10 CCRm 1 ª Linha de Tratamento – Visão Geral

11 Perfil de Toxicidade: Drogas-Alvo 1 ª Linha

12 Experiência do Mundo Real: Sunitinibe EAP Gore ME et al. Lancet Oncol. 2009;10: Sunitibe demonstrou eficácia em sub-populações de interesse

13 EFFECT Trial: Estudo Fase II de Sunitinibe Contínuo Versus Intermitente

14 EFFECT Trial: Estudo Fase II de Sunitinibe Continuo Versus Intermitente Motzer RJ et al. J Clin Oncol Mar 19. [Epub ahead of print].

15 Pazopanibe é um inibidor de multiquinases mais seletivo comparado com sunitinibe 15 Pazopanibe 32 Sorafenibe 25 Sunitinibe KUMAR, R. et al. Br J Cancer, 101:1717–23, Além de VEGFR, PDGFR e c-Kit, sunitinibe inibe 49 quinases adicionais em potência de 10X mais do que a inibição de VEGFR-2 Por outro lado, pazopanibe e sorafenibe inibem 7 e 10 quinases adicionais, respectivamente Quinases inibidas com IC 50 <1 μM

16 Pazopanibe em mRCC: Estudo Fase III

17 Pazopanibe em mRCC: Sobrevida Livre de Progressão

18 Sobrevida livre de progressão na subpopulação virgem de tratamento pazopanibe Placebo 2.8 pazopanibe11.1 Hazard ratio (95% IC)0.40 (0.27, 0.60) p valor (1-sided) PFS mediana (meses) Número em risco, n pazopanibe Placebo Tempo (meses) < STERNBERG, CN. et al. J Clin Oncol, 28(6): , Porporção de ausência de progressão

19 Novos Padrões no Tto. do CCR National Comprehensive Cancer Network Kidney Cancer v2/2012

20 Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm) ASCO/ESMO 2012

21 ASCO 2012 Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with advanced renal cell carcinoma: Results from a phase III randomized, open-label, multicenter trial. Investigador Principal: Robert Motzer - MSKCC N = 517. SLP 12,7 m (T) vs 9,1 m (S) p=0.037 RG= 33% (T) vs 23% (S) p= Baixa Incidência de Fadiga, diarréia e Mielosupressão. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4501)

22 ASCO 2012 Patient preference between Pazopanib (Paz) and Sunitinib (Sun): Results of a randomized double- blind, placebo-controlled, cross-over study in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC)PISCES study, NCT Autor Principal: Bernard Escudier- IGR N= pts completaram o questionário. Conclusão: 70% dos pacts preferiram Pazopanibe 60% dos médicos preferiram Pazopanibe Pazopanibe: < redução de dose (13 vs 20%) < interrupção de tto (6% vs 12%) < Fadiga J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA4502)

23 Randomized, Open Label, Phase III Trial of Pazopanib versus Sunitinib in First-line Treatment of Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC): Results of the COMPARZ Trial Pazopanib 800 mg qd continuous dosing Dose reductions to 600 mg or 400 mg Sunitinib 50 mg qd 4 wk on/2 wk off Dose reductions to 37.5 mg or 25 mg Randomized 1:1 Stratification Factors KPS 70/80 vs 90/100 Prior nephrectomy Baseline LDH >1.5 vs 1.5×ULN Advanced/metastatic RCC Clear-cell histology No prior systemic therapy Measurable disease (RECIST 1.0) KPS 70 Adequate organ function Key Eligibility Criteria

24 Primary Endpoint: Progression-free Survival (independent review) Pazopanib Sunitinib N% progression- free at week 36 (95% CI) % progression- free at week 48 (95% CI) Pazopanib (43.6, 53.1)39.6 (34.9, 44.3) Sunitinib (47.3, 56.6)43.3 (38.5, 48.0) HR (95% CI ) = (0.898,1.220)

25 Pazopanib Sunitinib. Primary Endpoint: Progression-free Survival (investigator) NMedian PFS (95% CI) Pazopanib mo (8.3, 11.1) Sunitinib mo (8.3, 11.1) HR (95% CI ) = (0.863,1.154)

26 Interim Analysis of Overall Survival Pazopanib Sunitinib NMedian OS (95% CI) Pazopanib mos (26.2, 35.6) Sunitinib mos (25.3, 32.5) HR (95% CI ) = (0.762,1.082) P-value = 0.275

27 Hair color change Weight decreased Serum ALT increased Alopecia Upper abdominal pain Serum AST increased Fatigue Rash Pain in extremity Constipation Taste Alteration LDH increased Serum creatinine increased Peripheral edema Hand-foot syndrome Dyspepsia Pyrexia Leukopenia Hypothyroidism Epistaxis Serum TSH increased Mucositis Neutropenia Anemia Thrombocytopenia Relative Risk in Adverse Events AE occurrence 10% in either arm; 95% CI for RR does not cross 1 Favors pazopanib Favors sunitinib

28 Quais as perguntas do Momento? 1- Quando iniciar o tratamento no paciente de risco menor ? 2- Qual a melhor sequência na progressão? 3- Qual a melhor associação de drogas ? 4- Até quando tratar com drogas antiangiogênicas ? 5- Existe papel para tratamento adjuvante ? 6- Existe papel para tratamento neo-adjuvante ? 7- E a Interleucina-2 em altas doses ? 8 - Papel dos Biomarcadores? 9- Histologia nao cels. Claras?

29 Obrigado pela Atenção!


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