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2 Conteúdo: Controle de Qualidade – Exercícios Professor (a): Fabíola de Souza Pinheiro Mini currículo: Graduada em Farmácia Industrial pela Universidade Federal de Minas Gerais. Possui 11 anos de experiência em indústria farmacêutica, atuando nas áreas de Controle de Qualidade Físico-químico, Desenvolvimento de Métodos Analíticos e Garantia da Qualidade. Foi durante 6 anos Coordenadora do Setor de Garantia da Qualidade do Laboratório Globo.

3 244) A política dos medicamentos genéricos instituída pela Lei nº 9787/99, introduziu a obrigatoriedade da realização dos ensaios de bioequivalência e biodisponibilidade para os medicamentos teste em relação aos de referência. O ensaio de dissolução reflete a biodisponibilidade do fármaco, sendo obrigatório para cápsulas e comprimidos. Marque a alternativa correta sobre este ensaio: Controle de Qualidade

4 a)O teste indica a desintegração do comprimido ou cápsula em meio ácido simulando as condições estomacais. b) A especificação de dissolução do comprimido ou cápsula refere-se à porcentagem mínima do fármaco dissolvido em tempo determinado. c) Durante o ensaio, todo sistema é mantido a 25ºC, para simular as condições de armazenamento do comprimido ou cápsula à temperatura ambiente. d) Para simular o peristaltismo, a rotação pode ser conduzida com o aparato pá, para comprimidos, ou cesta, para cápsulas. Resposta correta: Letra B Controle de Qualidade

5 O teste de dissolução possibilita determinar a quantidade de substância ativa dissolvida no meio de dissolução quando o produto é submetido à ação de aparelhagem específica, sob condições experimentais descritas. O resultado é expresso em porcentagem da quantidade declarada no rótulo. Teste de dissolução

6 Liberação convencional É o tipo de liberação de formas farmacêuticas que não são modificadas intencionalmente por um desenho de formulação especial e/ou método de fabricação. Liberação prolongada É o tipo de liberação modificada de formas farmacêuticas que possibilita pelo menos uma redução na freqüência de dose quando comparada com o medicamento apresentado na forma de liberação convencional. É obtida por meio de um desenho de formulação especial e/ou método de fabricação. Teste de dissolução

7 Liberação retardada É o tipo de liberação modificada de formas farmacêuticas que apresenta uma liberação retardada do princípio ativo. A liberação retardada é obtida por meio de um desenho de formulação especial e/ou método de fabricação. As preparações gastrorresistentes são consideradas formas de liberação retardada, pois são destinadas a resistir ao fluido gástrico e liberar o princípio ativo no fluido intestinal. Teste de dissolução

8 Aparelhagem – Dissolutor Teste de dissolução

9 Método 1: cestas Teste de dissolução

10 Método 2: pás Teste de dissolução

11 MEIO DE DISSOLUÇÃO Utiliza-se o meio de dissolução especificado na monografia do produto, previamente desgaseificado por procedimento conveniente, quando necessário, para evitar a formação de bolhas que possam interferir na velocidade de dissolução a ser medida. Quando o meio de dissolução for solução tampão, o pH deve ser ajustado a ± 0,05 unidades do valor do pH especificado na monografia do produto. Teste de dissolução

12 TEMPO DE DISSOLUÇÃO Quando um único tempo for especificado na monografia do produto, ele representa o tempo máximo dentro do qual deve ser dissolvida a quantidade mínima, em porcentagem, de substância ativa nela estabelecida. Teste de dissolução

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14 PROCEDIMENTO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO RETARDADA Método A Estágio ácido: utilizar 750 mL de HCl 0,1 M como Meio de dissolução. Proceder ao teste com a velocidade especificada na monografia por 2 horas. Ao final deste tempo, retirar uma alíquota do Meio de dissolução e, imediatamente, executar o Estágio tampão pH 6,8. Determinar a quantidade de fármaco dissolvido na alíquota amostrada, empregando método analítico adequado. Teste de dissolução

15 Estágio tampão pH 6,8: executar o preparo do estágio tampão e ajuste do pH em 5 minutos. Com o aparelho de dissolução operando na velocidade especificada para o produto, adicionar ao Meio de dissolução do Estágio ácido 250 mL de solução de fosfato de sódio tribásico 0,20 M previamente climatizado a 37 °C ± 0,5 °C. Ajustar, se necessário, o pH para 6,8 ± 0,05 com HCl 2 M ou NaOH 2 M. Continuar operando o aparelho de dissolução por 45 minutos, ou o tempo especificado na monografia. Ao final deste tempo, retirar alíquota do Meio de dissolução do Estágio tampão pH 6,8 e determinar a quantidade de fármaco dissolvido, empregando método analítico adequado. Teste de dissolução

16 Método B Estágio ácido: utilizar 1000 mL de HCl 0,1 M como Meio de dissolução. Proceder ao teste com a velocidade especificada na monografia por 2 horas. Ao final desse tempo, retirar uma alíquota do Meio de dissolução e, imediatamente, executar o Estágio tampão pH 6,8. Determinar a quantidade de fármaco dissolvido na alíquota amostrada, empregando método analítico adequado. Teste de dissolução

17 Método B Estágio tampão pH 6,8: empregar tampão fosfato pH 6,8 previamente climatizado a 37 °C ± 0,5 °C. Drenar o meio de dissolução do Estágio ácido das cubas e adicionar 1000 mL de meio de dissolução tampão fosfato pH 6,8. Como alternativa pode-se remover cada cuba com o meio do Estágio ácido do aparelho de dissolução e substituir por outra cuba com o meio do Estágio tampão pH 6,8, transferindo cuidadosamente a unidade de ensaio do medicamento em teste.

18 Teste de dissolução

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21 Acerca dos tipos de liberação, correlacione as colunas e, em seguida, assinale a alternativa que apresenta a sequência correta. Coluna 1 1. Liberação imediata. 2. liberação prolongada. 3. liberação retardada. Coluna 2 ( ) Tipo de liberação modificada de formas farmacêuticas que permite pelo menos uma redução na frequência de dose quando comparada com o medicamento apresentado na forma de liberação imediata. É obtida por meio de um desenho de formulação especial e/ou método de fabricação. ( ) Tipo de liberação obtida por meio de um desenho de formulação especial e/ou método de fabricação tais como as preparações gastrorresistentes que são destinadas a resistir ao fluido gástrico e liberar o princípio ativo no fluido intestinal. ( ) Tipo de liberação de formas farmacêuticas que não são modificadas intencionalmente por um desenho de formulação especial e/ou método de fabricação. (A) 1/ 3/ 2 (B) 2/ 3/ 1 (C) 3/ 2/ 1 (D) 2/ 1/ 3 (E) 3/ 1/ 2 Resposta correta: Letra B Questão ANVISA 2013

22 A realização do Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo deve ser aplicada para formas farmacêuticas (A) sólidas. (B) pós, granulados e formas farmacêuticas efervescentes que, ao serem reconstituídas, tornam-se soluções. (C) semissólidos, excetuando-se supositórios. (D) administradas como sprays ou aerossóis nasais ou pulmonares de liberação imediata. (E) gasosas ou líquidas, exceto suspensões. Resposta correta: Letra A Questão ANVISA 2013

23 245) A Resolução nº 87/08 publicada pela Anvisa, dispõe sobre Boas práticas de manipulação de medicamentos e no item preconiza a realização dos ensaios de teor e uniformidade de doses unitárias em fórmulas cuja unidade farmacotécnica contenha fármaco(s) em quantidade igual ou inferior a vinte e cinco miligramas, dando prioridade àquelas que contenham fármacos em quantidade igual ou inferior a cinco miligramas. Assinale a alternativa incorreta sobre o teste Uniformidade de doses unitárias: Controle de Qualidade

24 a) A especificação do ensaio refere-se ao intervalo de aceitação de 85 a 115% com DPR 6%. b) O teste refere-se ao doseamento individual de 10 unidades de comprimido ou cápsula. c) Se, 2 unidades saírem da especificação, o intervalo de aceitação passa a 75 a 125% com DPR 7,8% em mais 10 unidades testadas. d) Para determinação da dose unitária, deve-se aplicar CLAE preparativa já que comprimidos ou cápsulas possuem excipientes que interferem no ensaio. Resposta: Letra D Controle de Qualidade

25 Uniformidade de doses unitárias Para assegurar a administração de doses corretas, cada unidade do lote de um medicamento deve conter quantidade do componente ativo próxima da quantidade declarada. O teste de uniformidade de doses unitárias permite avaliar a quantidade de componente ativo em unidades individuais do lote e verificar se esta quantidade é uniforme nas unidades testadas.

26 A uniformidade das doses unitárias de formas farmacêuticas pode ser avaliada por dois métodos: Variação de peso Uniformidade de Conteúdo A aplicação de cada método considerando a forma farmacêutica, dose e proporção do fármaco é apresentada na Tabela 1. Uniformidade de doses unitárias

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28 O método de Uniformidade de Conteúdo para preparações em doses unitárias baseia-se no doseamento do conteúdo individual do componente ativo de um número de doses unitárias para determinar se o conteúdo individual está dentro dos limites especificados. Uniformidade de doses unitárias

29 O método de Variação de peso estima a quantidade de princípio ativo na dose unitária pelo peso individual. Uniformidade de doses unitárias

30 UNIFORMIDADE DE CONTEÚDO Formas farmacêuticas sólidas e líquidas Analisar, individualmente, 10 unidades conforme indicado na monografia individual para o doseamento, a menos que um procedimento especial para uniformidade de conteúdo seja descrito na monografia. Calcular o Valor de Aceitação (VA). Uniformidade de doses unitárias

31 Valor de Aceitação para Uniformidade de Conteúdo VA = (M – X) + Ks Onde X = média dos resultados individuais K = constante (depende do número de amostras) S = desvio padrão M = valor de referencia Uniformidade de doses unitárias

32 VARIAÇÃO DE PESO Para determinar a uniformidade de doses unitárias pelo método de variação de peso separar, no mínimo, 30 unidades e proceder conforme descrito para as formas farmacêuticas indicadas. A quantidade de fármaco por unidade é estimada a partir do resultado do doseamento e dos pesos individuais, assumindo-se distribuição homogênea do componente ativo. Uniformidade de doses unitárias

33 O produto cumpre o teste de uniformidade de doses unitárias se o Valor de Aceitação calculado para as 10 primeiras unidades testadas não é maior que L1 (=15) Se o Valor de Aceitação for maior que L1, testar mais 20 unidades e calcular o Valor de Aceitação. O produto cumpre o teste de uniformidade de doses unitárias se o Valor de Aceitação final calculado para as 30 unidades testadas não é maior que L1 e a quantidade de componente ativo de nenhuma unidade individual é menor que (1 – L2 × 0,01)M ou maior que (1 + L2 × 0,01)M. A menos que indicado de maneira diferente na monografia individual, L1 é 15,0 e L2 é 25,0. Uniformidade de doses unitárias

34 246) O ensaio Friabilidade é um teste físico de qualidade e prediz a resistência mecânica de comprimidos. Marque a alternativa correta sobre a aprovação ou reprovação dos comprimidos de paracetamol 500mg, quanto ao teste: Peso inicial de 20 unidades: 10,240g Peso final de 20 unidades: 10,098g Controle de Qualidade

35 a) Reprovado, pois a friabilidade é 1,64% b) Reprovado, pois a friabilidade é 1,98% c) Aprovado, pois a friabilidade é 1,39% d) Aprovado, pois a friabilidade é 1,50% Controle de Qualidade

36 Peso inicial de 20 unidades: 10,240g Peso final de 20 unidades: 10,098g 10,240 – 10,098 = 0,142 10, % 0, X X = 1,3867 ~ 1,39% 1,5% APROVADO Resposta: Letra C Controle de Qualidade

37 TESTE DE FRIABILIDADE Permite determinar a resistência dos comprimidos à abrasão, quando submetidos à ação mecânica de aparelhagem específica. O teste se aplica, unicamente, a comprimidos não revestidos. O teste consiste em pesar com exatidão um número determinado de comprimidos, submetê-los à ação do aparelho e retirá-los depois de efetuadas 100 rotações. Após remover qualquer resíduo de pó dos comprimidos, eles são novamente pesados. A diferença entre o peso inicial e o final representa a friabilidade, medida em função da porcentagem de pó perdido. Determinação da resistência mecânica de comprimidos

38 TESTE DE FRIABILIDADE Determinação da resistência mecânica de comprimidos Comprimidos com peso médio igual ou inferior a 0,65g, utilizar 20 unidades Comprimidos com peso médio superior a 0,65g, utilizar 10 unidades 25 rpm 4 minutos Perda máxima de 1,5% do peso ou % estabelecida na monografia específica

39 Determinação da resistência mecânica de comprimidos

40 247) De acordo com a Resolução nº 899/03, publicada pela Anvisa sobre Validação Analítica, a robustez de um método de cromatografia líquida de alta eficiência, deve ser avaliada variando- se os seguintes parâmetros, exceto: Controle de Qualidade

41 a) Temperatura no interior da coluna. b) pH, composição e fluxo da fase móvel. c) Tempo de extração no preparo da amostra. d) Tamanho e diâmetro interno da coluna. Resposta: letra C Controle de Qualidade

42 248) Para validação de um método analítico, de acordo com a Resolução nº 899/03 publicada pela Anvisa, as figuras de mérito são exigidas de acordo com a finalidade do teste, divididos em categorias, a saber: a) Categorias I e II: testes quantitativos para determinação de ativos ou impurezas. b) Categorias II e III: testes qualitativos de desempenho e identificação. c) Categorias III e IV: testes quantitativos de identificação. d) Categorias I e IV: testes qualitativos para determinação de ativos ou impurezas. Resposta: letra A Controle de Qualidade

43 Fonte: RE899, Anvisa

44 Controle de Qualidade Fonte: RE899, Anvisa

45 249) O limite de determinação, é uma figura de mérito exigida para algumas categorias em validação de métodos para análises farmacêuticas, de acordo com a Resolução nº 899/03 publicada pela Anvisa. Entende-se por este parâmetro: a) É a menor quantidade do analito presente em uma amostra que pode ser detectado, porém não necessariamente quantificado, sob as condições experimentais estabelecidas. b) É a menor quantidade do analito em uma amostra que pode ser quantificada com precisão e exatidão aceitáveis sob as condições experimentais estabelecidas. c) É o maior valor de proximidade dos resultados obtidos pelo método em estudo em relação ao valor verdadeiro. d) É o menor valor diretamente proporcional à concentração do analito na amostra, dentro de um intervalo especificado. Resposta: Letra B Controle de Qualidade

46 Limite de Quantificação É a menor quantidade do analito em uma amostra que pode ser determinada com precisão e exatidão aceitáveis sob as condições experimentais estabelecidas. O limite de quantificação é um parâmetro determinado, principalmente, para ensaios quantitativos de impurezas, produtos de degradação em fármacos e produtos de degradação em formas farmacêuticas e é expresso como concentração do analito (por exemplo, porcentagem p/p ou p/V, partes por milhão) na amostra. O limite de quantificação é estabelecido por meio da análise de soluções contendo concentrações decrescentes do fármaco até o menor nível determinável com precisão e exatidão aceitáveis. Controle de Qualidade

47 250) (Inspetor de Controle de qualidade – Indústrias Nucleares do Brasil/2006). A amostragem é uma técnica estatística bastante utilizada no processo de inspeção de qualidade. A amostra refere-se: a) Ao conjunto de todos os itens que interessam ao estudo de determinado fenômeno, considerando alguma característica. b) Ao conjunto de parâmetros e medidas utilizadas para identificar situações adversas. c) Ao sub-conjunto da população, isto é, ao conjunto de itens representativos da população. d) Ao sub-conjunto da população, isto é, ao conjunto de itens com características totalmente distintas da população. e) Às características de situações distintas que identificam cada processo distinto de fenômenos distintos. Resposta correta: Letra C Controle de Qualidade

48 Amostragem Amostras de referência: amostras de matérias-primas e de produtos terminados mantidas pelo fabricante, devidamente identificadas, por um período definido. A quantidade de amostra deve ter pelo menos o dobro da quantidade necessária para efetuar todas as análises previstas. Amostra representativa: quantidade de amostra estatisticamente calculada, representativa do universo amostrado, tomada para fins de análise para liberação do lote de material ou produto; Controle de Qualidade

49 252) (Farmacêutico Controle de Qualidade de fármacos e medicamentos – UFRJ/2009) Absorção da luz transformada em, principalmente, mudanças na energia vibração entre os átomos de uma molécula ocorre na região denominada: a) micro-ondas; b) infravermelho; c) ultravioleta; d) raios-gama; e) raios-X. Resposta correta: Letra B Controle de Qualidade

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51 ESPECTROFOTOMETRIA NO ULTRAVIOLETA,VISÍVEL E INFRAVERMELHO As técnicas espectrofotométricas estão fundamentadas na absorção da energia eletromagnética por moléculas que depende tanto da concentração quanto da estrutura das mesmas. De acordo com o intervalo de frequência da energia eletromagnética aplicada, a espectrofotometria de absorção pode ser dividida em ultravioleta, visível e infravermelho, podendo ser utilizada como técnica de identificação e quantificação de substâncias. Controle de Qualidade

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53 As moléculas ao absorverem energia sofrem uma transição para um estado de maior energia ou estado excitado. A passagem ao estado excitado não é de natureza contínua realizando-se, geralmente, em etapas chamadas de transições. Na região do ultravioleta e visível as transições são eletrônicas e ocorrem em porções da molécula chamadas de cromóforos. Estas transições compreendem promoções de elétrons de orbitais moleculares ocupados, geralmente, s e p ligantes e não ligantes, para os orbitais de energia imediatamente superiores, antiligantes p* e s*. Controle de Qualidade

54 Na região do infravermelho médio (MIR) ocorrem somente transições de energia vibracional por ser a radiação nesta região insuficientemente energética para promover transições eletrônicas. As vibrações induzidas por radiação infravermelha compreendem estiramentos e tensionamentos de ligações inter-atômicas e modificações de ângulos de ligações. Controle de Qualidade

55 253) (Farmacêutico Controle de Qualidade de fármacos e medicamentos – UFRJ/2009) Na análise de fármacos por espectrofotometria no infravermelho uma técnica utilizada no preparo de amostra é o disco prensado. Nesta técnica um disco transparente é preparado utilizando-se uma mistura homogênea do fármaco e um sal. O sal normalmente utilizado para esta finalidade é o: a) sulfato de bário; b) nitrato de potássio; c) fosfato de magnésio; d) carbonato de sódio; e) brometo de potássio. Resposta correta: Letra E Controle de Qualidade

56 Infravermelho médio (MIR) Os espectros de transmissão de amostras sólidas são obtidos a partir da sua dispersão em óleo mineral ou mediante a preparação de pastilhas de haletos de potássio e sódio. Dispersões da amostra são preparadas triturando-se cerca de 5 mg da substância em uma gota de óleo mineral de grau espectroscópico. A pasta obtida é espalhada entre duas janelas de brometo de potássio ou cloreto de sódio. Para o preparo das pastilhas cerca de 1 mg da amostra é triturada com aproximadamente 300 mg de brometo de potássio de grau espectroscópico. Controle de Qualidade

57 254) (Farmacêutico Controle de Qualidade de fármacos e medicamentos – UFRJ/2009) A medida da absorção da luz na região do ultravioleta/visível por uma solução contendo moléculas é governada pela lei de Lambert- Beer. Segundo esta lei a absorção da energia luminosa é correlacionada com: a) cor e concentração da solução; b) concentração e viscosidade do meio; c) viscosidade do meio e tamanho do caminho ótico; d) tamanho das moléculas e viscosidade do meio; e) concentração da solução e tamanho do caminho ótico. Resposta: Letra E Controle de Qualidade

58 UTILIZAÇÃO QUANTITATIVA DA ESPECTROFOTOMETRIA Espectrofotometria no UV/VIS A análise espectrofotométrica quantitativa por absorção tem como princípio a relação direta existente entre a quantidade de luz absorvida e a concentração da substância, também conhecida como lei de Beer. Quando a concentração (c) é expressa em mol. L-1 e o caminho óptico (b) em centímetro, a equação torna-se: A = e b c em que A = absorvância, logaritmo do inverso da transmitância (A = - log T) e = absortividade molar. T = transmitância Controle de Qualidade

59 255) (Farmacêutico Controle de Qualidade de fármacos e medicamentos – UFRJ/2009) Numa análise de teor foram adicionados 15 mL de HCl 1 M ao macerado de um comprimido de haloperidol. Essa solução foi extraída três vezes com éter lavando-se os extratos com 10 mL de água. As fases aquosas foram combinadas e diluídas a 100 mL. Dessa solução 10 mL foram diluídos em 100 mL. Na análise desta solução por espectrofotometria de absorção na região do UV, utilizando o comprimento de onda de 274 nm, obteve-se a leitura de 0,174. Considerando a A1% 1 cm 274 nm sendo 346. O teor de haloperidol neste comprimido é, em mg, de: a) 0,5; b) 5; c) 50; d) 150; e) 500. Resposta correta: Letra B Controle de Qualidade

60 1 comprimido Controle de Qualidade Extração com éter Volume final 100 ml (5 mg) Diluição Alíquota 10 ml Volume final 100 ml (5 x E-3 mg x 100 = 0,5 mg) Absorbância da amostra: 0,174 Absorbância do padrão: 346 Concentração do padrão: 1g/100ml converter para 0,01g/ml Se CPb/CPa = APb/APa CPb = 0,01 x 0, CPb = 5 x E-6 g/ml = 5 x E-3 mg/ml

61 256) (Farmacêutico Controle de Qualidade de fármacos e medicamentos – UFRJ/2009) A eficiência de uma coluna de cromatografia líquida de alta eficiência é aumentada pelo seguinte parâmetro: a) vazão bem baixa de fase móvel; b) partículas regulares na fase estacionária; c) difusão molecular na coluna; d) baixa temperatura; e) partículas grandes na fase estacionária. Resposta: Letra B Controle de Qualidade

62 257) (Farmacêutico Controle de Qualidade de fármacos e medicamentos – UFRJ/2009) O cromatograma abaixo é representativo de uma análise por cromatografia líquida de alta eficiência utilizando fase reversa com detecção por absorção na região da luz ultravioleta. Através da análise deste dado, pode-se concluir que: a) a substância 3 é mais apolar que a substância 2; b) a concentração da substância 2 é próxima a da substância 3; c) a substância 1 apresenta maior interação com a fase móvel que a substância 2; d) o aumento o tempo de retenção destas substâncias seria possível através da diminuição da polaridade da fase móvel; e) na amostra analisada estão presentes apenas três componentes. Controle de Qualidade

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64 A cromatografia a líquido de alta eficiência (CLAE) é uma técnica de separação fundamentada na distribuição dos componentes de uma mistura entre duas fases imiscíveis, a fase móvel, líquida, e a fase estacionária sólida, contida em uma coluna cilíndrica. As separações são alcançadas por partição, adsorção, troca iônica, exclusão por tamanho ou interações estereoquímicas, dependendo do tipo de fase estacionária utilizada. Controle de Qualidade

65 CROMATOGRAFIA: PRINCÍPIO BÁSICO Separação de misturas por interação diferencial dos seus componentes entre uma FASE ESTACIONÁRIA (líquida ou sólida) e uma FASE MÓVEL (líquida ou gasosa).

66 SISTEMA CROMATOGRÁFICO Componentes do cromatógrafo à líquido Bomba Injetor Coluna Detector Processo cromatográfico na CLAE Amostra é injetada na FM entra na coluna os componentes interagem com a FE separação saída da coluna entrada no detector geração de sinais elétricos processamento de sinais (integrador ou software)

67 TIPOS DE SEPARAÇÃO EM CLAE FASE NORMAL Pouco utilizado. Recomendado para compostos polares. FM apolar (normalmente mistura de hexano com outro solvente mais polar) FE polar (sílica pura ou modificada como aminopropil, diol ou ciano) Compostos mais polares ficam mais retidos. Mecanismo de separação: interação por ligação de hidrogênio e do tipo dipolo- dipolo.

68 TIPOS DE SEPARAÇÃO EM CLAE FASE REVERSA Mais utilizado. FM é normalmente mistura de um solvente orgânico com água. Geralmente utiliza- se metanol ou acetonitrila. FE é apolar ou seja hidrofóbica (sílica modificada com grupos octil ou octadecil) Compostos hidrofóbicos tendem a ficar mais retidos.

69 258) (Farmacêutico Controle de Qualidade de fármacos e medicamentos – UFRJ/2009) A medida da falta de resistência dos comprimidos à abrasão, quando submetidos à ação mecânica, é denominada: a) desintegração; b) dureza; c) friabilidade; d) densidade; e) uniformidade de dose. Resposta correta: Letra C Controle de Qualidade

70 TESTE DE DUREZA Permite determinar a resistência do comprimido ao esmagamento ou à ruptura sob pressão radial. A dureza de um comprimido é proporcional à força de compressão e inversamente proporcional à sua porosidade. O teste se aplica, principalmente, a comprimidos não revestidos. O teste consiste em submeter o comprimido à ação de um aparelho que meça a força, aplicada diametralmente, necessária para esmagá-lo. A força é medida em newtons (N). Determinação da resistência mecânica de comprimidos

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72 PROCEDIMENTO O teste é realizado com 10 comprimidos, eliminando qualquer resíduo superficial antes de cada determinação. Os comprimidos são testados, individualmente, obedecendo sempre à mesma orientação (considerar a forma, presença de ranhura e gravação). Determinação da resistência mecânica de comprimidos

73 O teste de desintegração permite verificar se comprimidos e cápsulas se desintegram dentro do limite de tempo especificado, quando seis unidades do lote são submetidas à ação de aparelhagem específica sob condições experimentais descritas. TESTE DE DESINTEGRAÇÃO

74 O teste não se aplica a pastilhas e comprimidos ou cápsulas de liberação controlada (prolongada). TESTE DE DESINTEGRAÇÃO

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76 Condições gerais do teste Líquido de imersão: água Temperatura do banho: 37 ± 1 ºC Testar 6 unidades TESTE DE DESINTEGRAÇÃO Ao final do intervalo de tempo especificado, cessar o movimento da cesta e observar o material em cada um dos tubos. Todos os comprimidos devem estar completamente desintegrados.

77 Comprimidos não revestidos Colocar um comprimido em cada um dos seis tubos da cesta, adicionar um disco a cada tubo e acionar o aparelho. Ao final do intervalo de tempo especificado, cessar o movimento da cesta e observar o material em cada um dos tubos. Todos os comprimidos devem estar completamente desintegrados. Se os comprimidos não se desintegrarem devido à aderência aos discos, repetir o teste com seis outros comprimidos, omitindo os discos. Ao final do teste, todos os comprimidos devem estar completamente desintegrados. 30 minutos de teste. TESTE DE DESINTEGRAÇÃO

78 Comprimidos com revestimento açucarado (drágeas) ou revestidos com filme Ao final do intervalo de tempo especificado, cessar o movimento da cesta e observar o material em cada um dos tubos. Se os comprimidos não estiverem completamente desintegrados, testar outros seis comprimidos, substituindo a água por ácido clorídrico 0,1 M, mantido a 37 ± 1 ºC, como líquido de imersão.

79 Se os comprimidos não se desintegrarem devido à aderência aos discos, repetir o teste com seis outros comprimidos, omitindo os discos. Ao final do teste, todos os comprimidos devem estar completamente desintegrados. O limite de tempo estabelecido como critério geral para a desintegração de comprimidos revestidos com filme é de 30 minutos, e para comprimidos com revestimento açucarado (drágeas) é de 60 minutos, a menos que indicado de maneira diferente na monografia individual. TESTE DE DESINTEGRAÇÃO

80 Comprimidos ou cápsulas com revestimento entérico (gastro-resistentes) Etapa 1 HCl 0,1M / 60 minutos Não utilizar discos Nenhuma unidade pode desintegrar-se Etapa 2 Tampão pH 6,8 / 45 minutos Utilizar discos Todas as unidades devem desintegrar-se

81 Comprimidos sublinguais Realizar o teste conforme descrito para Comprimidos não revestidos, omitindo o uso de discos. Após 5 minutos, todos os comprimidos devem estar completamente desintegrados. TESTE DE DESINTEGRAÇÃO

82 Comprimidos solúveis e comprimidos dispersíveis Realizar o teste conforme descrito para Comprimidos não revestidos, utilizando água mantida entre 15 ºC e 25 º C, como líquido de imersão. Após 3 minutos, todos os comprimidos devem estar completamente desintegrados. TESTE DE DESINTEGRAÇÃO

83 Cápsula gelatinosa (dura) Realizar o teste conforme descrito para Comprimidos não revestidos, omitindo o uso dos discos. Utilizar uma tela de arame de aço inoxidável adaptada à tampa da cesta. Tempo de teste: 45 minutos ou conforme especificado na monografia do medicamento TESTE DE DESINTEGRAÇÃO

84 Cápsulas moles Realizar o teste conforme descrito para Comprimidos não revestidos, utilizando os discos. Observar as cápsulas após 30 minutos ou conforme especificado na monografia do medicamento. TESTE DE DESINTEGRAÇÃO

85 TESTE DE DESINTEGRAÇÃO DE SUPOSITÓRIOS, ÓVULOS E COMPRIMIDOS VAGINAIS Aparelhagem específica; A desintegração é considerada satisfatória se há dissolução completa ou separação dos componentes; TESTE DE DESINTEGRAÇÃO

86 Supositórios e óvulos Utilizar três supositórios ou óvulos. O teste é considerado satisfatório se todas as amostras se apresentarem desintegradas. O limite de tempo estabelecido como critério geral para a desintegração é de 30 minutos para supositórios, óvulos e comprimidos vaginais com base hidrofóbica, e de 60 minutos para supositórios com base hidrofílica, a menos que indicado de maneira diferente na monografia individual. TESTE DE DESINTEGRAÇÃO

87 259) (Farmacêutico Controle de Qualidade de fármacos e medicamentos – UFRJ/2009) Na validação de um ensaio analítico foram testadas seis amostras em cinco condições diferentes de análise. Para cada condição, foram obtidos os valores de média e desvios padrões relativos, respectivamente, em relação ao valor real da amostra. Considerando os critérios estabelecidos pela RE n° 899 de 2003, publicada pela Anvisa/MS e pelo ICH (International Conference on Harmonization), pode ser considerada precisa, porém não exata, a seguinte condição: a) condição ,9% ± 4,8 %; b) condição ,9% 5,7%; c) condição ,6% ± 3,6%; d) condição 4 – 91,9% ± 1,9%: e) condição 5 – 100,0 ± 1,9%. Resposta correta: Letra D Controle de Qualidade

88 Precisão A precisão é a avaliação da proximidade dos resultados obtidos em uma série de medidas de uma amostragem múltipla de uma mesma amostra. Exatidão A exatidão de um método analítico é a proximidade dos resultados obtidos pelo método em estudo em relação ao valor verdadeiro. Controle de Qualidade

89 261) Durante a produção de um lote de comprimidos é fundamental a execução do teste de friabilidade que consiste na medida: a) da porcentagem de pó desprendida b) do peso médio com desvio padrão c) da força de ruptura radial d) do tempo de desintegração e) do teor de fármaco dissolvido Resposta correta: Letra A Controle de Qualidade

90 262) As cápsulas de gelatina dura com peso acima de 300mg podem ter variação de peso médio de até mais ou menos: 1) 10% 2) 7,5% 3) 15% 4) 9,5% 5) 20% Resposta correta: 02 Controle de Qualidade

91 APLICAÇÃO DO TESTE Formas farmacêuticas sólidas em dose unitária (comprimidos não revestidos, comprimidos revestidos, pastilhas, cápsulas duras e moles e supositórios). Formas farmacêuticas sólidas acondicionadas em recipientes para dose unitária (pós estéreis, pós liofilizados, pós para injetáveis e pós para reconstituição de uso oral) Formas farmacêuticas sólidas e semissólidas acondicionadas em recipientes para doses múltiplas (granulados, pós, géis, cremes, pomadas e pós para reconstituição). Determinação de Peso

92 PROCEDIMENTO PARA PRODUTOS EM DOSE UNITÁRIA Para produtos em dose unitária, o teste permite verificar se as unidades de um mesmo lote apresentam uniformidade de peso. Para realizar o teste, é necessário determinar, previamente, o peso médio de unidades do lote. Determinação de Peso

93 CRITÉRIO DE ACEITAÇÃO Depende da forma farmacêutica e do peso médio do lote. Determinação de Peso

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95 Comprimidos não revestidos ou revestidos com filme Pesar, individualmente, 20 comprimidos e determinar o peso médio. Pode-se tolerar não mais que duas unidades fora dos limites especificados na Tabela 1, em relação ao peso médio, porém, nenhuma poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas. Determinação de Peso

96 Comprimidos com revestimento açucarado (drágeas) Pesar, individualmente, 20 drágeas e determinar o peso médio. Pode-se tolerar não mais que cinco unidades fora dos limites especificados na Tabela 1, em relação ao peso médio, porém, nenhuma poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas. Determinação de Peso

97 Cápsulas duras Pesar, individualmente, 20 unidades, remover o conteúdo de cada uma, limpar adequadamente e pesar novamente. Determinar o peso do conteúdo de cada cápsula pela diferença de peso entre a cápsula cheia e a vazia. Com os valores obtidos, determinar o peso médio do conteúdo. Pode-se tolerar não mais que duas unidades fora dos limites especificados na Tabela 1, em relação ao peso médio do conteúdo, porém, nenhuma poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas. Determinação de Peso

98 Cápsulas moles Proceder como descrito para Cápsulas duras. Para determinar o peso médio do conteúdo, cortar as cápsulas previamente pesadas e lavá-las com éter etílico ou outro solvente adequado. Deixar os invólucros expostos ao ar, em temperatura ambiente, até completa evaporação do solvente. Pesar novamente. Determinação de Peso

99 Supositórios e óvulos Pesar, individualmente, 20 supositórios ou óvulos e determinar o peso médio. Pode-se tolerar não mais que duas unidades fora dos limites especificados na Tabela 1, em relação ao peso médio, porém, nenhuma poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas. Determinação de Peso

100 Pós estéreis, pós liofilizados e pós para injetáveis Realizar o teste com 20 unidades. Remover os lacres metálicos, no caso de frascos-ampola. Retirar rótulos que possam sofrer danos durante o teste. Secar, se necessário, a superfície externa dos recipientes. Pesar, individualmente, as 20 unidades, com as respectivas tampas. Remover o conteúdo e lavar os respectivos recipientes utilizando água e em seguida etanol. Secar em estufa a 105º C, por 1 hora, ou em temperaturas inferiores a essa, dependendo da natureza do material, até peso constante. Resfriar à temperatura ambiente, recolocar a tampa e pesar novamente. A diferença entre as duas pesagens representa o peso do conteúdo. Determinar o peso médio do conteúdo das 20 unidades. Pode-se tolerar não mais que duas unidades fora dos limites especificados na Tabela 1, em relação ao peso médio, porém, nenhuma poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas. Determinação de Peso

101 Pós para reconstituição (uso oral) Proceder conforme descrito para Pós estéreis, pós liofilizados e pós para injetáveis. Pode-se tolerar não mais que duas unidades fora dos limites especificados na Tabela 1, em relação ao peso médio, porém, nenhuma poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas. Determinação de Peso

102 PROCEDIMENTO PARA PRODUTOS EM DOSES MÚLTIPLAS Para produtos acondicionados em recipientes para doses múltiplas, o teste permite verificar a homogeneidade no envase. Determinação de Peso

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104 Pós para reconstituição (uso oral e parenteral) Pesar, individualmente, 10 unidades. Remover o conteúdo e lavar os respectivos recipientes utilizando solvente adequado. Secar, esfriar à temperatura ambiente e pesar novamente. A diferença entre as duas pesagens representa o peso do conteúdo. Determinar o peso médio do conteúdo das 10 unidades. Os valores individuais não diferem de ±10% em relação ao peso médio. Determinação de Peso

105 Granulados, pós, géis, cremes e pomadas Nota: para realizar o teste, é necessário conhecer a quantidade nominal do envase. Pesar, individualmente, 10 unidades. Remover o conteúdo e lavar os respectivos recipientes utilizando solvente adequado. Secar, esfriar à temperatura ambiente e pesar novamente. A diferença entre as duas pesagens representa o peso do conteúdo. Determinar o peso médio do conteúdo das 10 unidades. O peso médio dos conteúdos não é inferior ao peso declarado e o peso individual de nenhuma das unidades testadas é inferior à porcentagem indicada na Tabela 2, em relação ao peso declarado. Caso não seja cumprida essa exigência, determinar o peso individual do conteúdo de 20 unidades adicionais. O peso médio do conteúdo das 30 unidades não é inferior ao peso declarado, e o peso individual de não mais que uma unidade em 30 é inferior à porcentagem indicada na Tabela 2, em relação ao peso declarado. Determinação de Peso


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