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LIPODISTROFIA E ALTERAÇÕES METABÓLICAS O TRATAMENTO ANTI-RETROVÍRICO na SÍNDROMA METABÓLICA Ana Cláudia Miranda Assistente Hospitalar de Infecciologia.

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1 LIPODISTROFIA E ALTERAÇÕES METABÓLICAS O TRATAMENTO ANTI-RETROVÍRICO na SÍNDROMA METABÓLICA Ana Cláudia Miranda Assistente Hospitalar de Infecciologia Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, E.P.E. Hospital de Egas Moniz – Serviço de Infecciologia e Medicina Tropical VIH: LIPODISTROFIA, A IMAGEM E SAÚDE Lisboa, 20 Dezembro 2010 mentalhelp.net search.independent.co.uk

2 freehivinfo.com mentalhelp.net LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS INTRODUÇÃO A síndroma de lipodistrofia afecta não só indivíduos infectados por VIH sob TARc, com uma prevalência entre 14 a 40%, mas também cerca de 4% dos doentes sem experiência terapêutica prévia. Os distúrbios que a caracterizam são a lipoatrofia, a lipohipertrofia e a síndroma metabólica. A sua presença associa-se a aumento da morbilidade e da mortalidade associada à infecção por VIH, em particular, através do acréscimo do risco cardiovascular. As alterações da morfologia corporal que lhe são inerentes, são responsáveis por problemas de auto-estima, perturbações psicológicas, depressão e dificuldades na adesão ao tratamento anti-retrovírico.

3 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS SÍNDROMA DE LIPODISTROFIA LIPOATROFIA LIPOHIPERTROFIA SÍNDROMA METABÓLICA Dislipidemia Resistência à insulina Diabetes HTA Aterosclerose Risco CV medicalslide.blogspot.com

4 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS AIDS Reviews.2010;12:3-14. freehivinfo.com ATEROSCLEROSE E RISCO CARDIOVASCULAR Factores genéticos Estilo de vida Inflamação Imunoactivação Factores de risco cadiovascular Tabagismo HTA (>/= 140/90 mmHg) HDL colesterol História familiar CI prematura Idade (H45 ; M55) Clinical Practice Guidelines for Cholesterol Management in Adults (ATP III)

5 freehivinfo.com wellsphere.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS Clinical Practice Guidelines for Cholesterol Management in Adults (ATP III) SÍNDROMA METABÓLICA PERFIL LIPÍDICO – Valores de referência <100Excelente Bom Borderline Elevado >/= 190Muito elevado LDL Colesterol (mg/dl) Colesterol Total (mg/dl) <200Desejável Borderline >/= 240Elevado <200Baixo Elevado HDL Colesterol (mg/dl) Homem> 102 cm Mulher> 88 cm Obesidade Perímetro abdominal < 150Normal Borderline Elevado >500Muito elevado TG (mg/dl)

6 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS freehivinfo.com

7 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS Clinical Practice Guidelines for Cholesterol Management in Adults (ATP III) IDENTIFICAR A SÍNDROMA METABÓLICA FACTOR DE RISCOGRAU Obesidade abdominalHomem >102 cm Mulher > 88 cm TG 150 mg/dl HDL colesterolHomem <40 mg/dl Mulher <50 mg/dl TA 135/85 mmHg Glicemia em jejum 110 mg/dl 3

8 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS freehivinfo.com FACTORES DE RISCO - Desenvolvimento da Síndroma de Lipodistrofia Leucodérmicos > melanodérmicos. Sexo feminino (ginecomastia, acumulação gordura abdominal) > masculino (lipoatrofia da face e membros, HTA e hipercolesterolemia). Idade População geral: redistribuição da gordura corporal, disfç mitocondrial, aumento de citocinas pró-inflamatórias. Sedentarismo. Duração da infecção por VIH. Valores baixos de linfócitos TCD 4 +. Tempo de tratamento anti-retrovírico (2-12 meses após início tx com IPs). Fármacos anti-retrovíricos – tNITR, IPs. J Acquir Immune Defic Syndr.2006;42(5):562

9 freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS LIPOATROFIA Perda da gordura subcutânea da face, em particular, nas regiões temporal e malar. Proeminência dos sulcos nasogenianos. Diminuição da gordura subcutânea nos membros superiores, inferiores e nádegas. Proeminência das veias ao nível dos membros.

10 freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS LIPOHIPERTROFIA Acumulação de gordura dorsocervical (buffalo hump). Aumento do perímetro do pescoço (5-10 cm). Ginecomastia. Acumulação de gordura abdominal visceral. Aumento da circunferência abdominal. Lipomatose simétrica/assimétrica. Lipomas supra-púbicos.

11 freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS PATOGÉNESE DA SÍNDROMA DE LIPODISTROFIA INFECÇÃO POR VIH TERAPÊUTICA ANTI-RETROVÍRICA

12 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS freehivinfo.com TRATAMENTO ANTI-RETROVÍRICO (TARc) tNITRIP LIPOATROFIA Toxicidade mitocondrial Stress oxidativo LIPOHIPERTROFIA ALTERAÇÕES METABÓLICAS Stress oxidativo Inflamação Activação cortisol Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218 NNITR EFV Inibição da diferenciação dos adipócitos

13 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS freehivinfo.com Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218

14 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS freehivinfo.com aidsbeacon.com NUCLEÓSIDOS INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA ANÁLOGOS DA TIMIDINA - Inibição da polimerase γ - Inibição da produção de ADN mitocondrial (mADN) - Disfunção metabolismo mitocondrial e redução da produção de energia celular - Apoptose adipócitos (d4T) >>> resistência à insulina >>> dislipidemia Lipoatrofia/d4T Associação com alelo HLA-B100*4001, localizado na proximidade do gene TNFα. Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218

15 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS freehivinfo.com INIBIDORES DA PROTEASE - Diminuição da produção de ácido retinóico - Diminuição da recaptação de TG e AGL - Inibição Cyt P450 3 A (metabolismo lipídico) - Interferência na diferenciação dos adipócitos (inibição SREBP-1 ) - Inibição da degradação da Apolipoproteína B - Supressão da proteína transportadora de glucose GLUT4 - Estimulação da produção de radicais livres de oxigénio Disfunção mitocondrial e resistência à insulina Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.2010;17:478

16 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS freehivinfo.com INIBIDORES DA PROTEASE IPs apresentam 60% homologia genética com 2 proteínas fundamentais no metabolismo lipidico celular: CRABP-1 (Proteína de ligação citoplasmática ao ác. retinóico tipo 1) LDLR-RP (Receptor da lipoproteína de baixa densidade) A inibição da CRABP-1 impede a formação de ácido retinóico, impedindo o armazenamento lipídico, com a sua consequente libertação na corrente sanguínea, e promove a apoptose dos adipócitos. A inibição da LDLR-RP resulta em hiperlipidemia devido à incapacidade de remoção, hepática e endotelial, dos QM e TG da circulação.

17 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS freehivinfo.com METABOLISMO DO TECIDO ADIPOSO Tecido adiposo Armazenamento de gordura + Libertação AGL como fonte energia Função homeostática Produção de adipocinas Controlo TA Sensibilidade à insulina Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218 ADIPÓCITOS ADIPOCINAS LEPTINA ADIPONECTINA >> Aumento da sensibilidade à insulina

18 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS freehivinfo.com Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218 Translocação bacteriana (PLS) + A maturação dos adipócitos ocorre em 2 étapas: diferenciação e hipertrofia. O cortisol tem um papel importante na diferenciação e hipertrofia dos adipócitos (resistência à insulina e lipólise). Na 1ª fase de maturação é necessária uma elevada % de mitocondrias, os adipócitos são pequenos, muito sensíveis à acção da insulina e libertam grandes concentrações de adiponectina. Os adipócitos mais maduros hipertrofiam e apresentam < nº de mitocondrias, perdem as suas capacidades funcionais, tornam-se resistentes à insulina e libertam menor quantidade de adiponectina.

19 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS freehivinfo.com Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218 Uma vez que contem menor número de mitocondrias, a SAT é mais sensível à acção dos tNITR e dos IPs, sendo mais fácil a ocorrência de lipoatrofia. A VAT apresenta maior quantidade de macrófagos residentes e mais intensa acção do cortisol facilitando o desenvolvimento de lipohipertrofia. GORDURA VISCERAL (VAT) e GORDURA SUBCUTÂNEA (SAT) Em condições fisiológicas normais a maioria da gordura abdominal é subcutânea (SAT) e uma pequena percentagem é visceral (VAT). Obesidade andróide >> VAT >> Sindroma metabólica (Resistência à insulina + DM2).

20 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS freehivinfo.com Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218 Disfunção mitocondrial Stress oxidativo Senescência celular

21 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS freehivinfo.com Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.2010;17:478

22 freehivinfo.com sciencedaily.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS ABORDAGEM PREVENTIVA E TERAPÊUTICA Medidas gerais Alteração do estilo de vida Dieta - suplementos cálcio, vitamina D (?) – << inflamação, obesidade central, TA e risco CV Exercício físico regular Cessação tabágica Diminuição da inflamação associada à infecção por VIH Início mais precoce da TARc – controlo da replicação vírica Alteração do esquema TARc Monitorização biomarcadores (?) – TNFα + PCR + ddímero + IL18 J Human Nutrition and Dietetics.2010;23:535 JID.2010;201:1783 Arq Bras Endocrinol Metab.2010;54:118 AIDS Ver.2010;12:31

23 freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS ABORDAGEM PREVENTIVA E TERAPÊUTICA Controlo do metabolismo da glucose Tiazolidinedionas - agonistas PPAR γ, aumentam sensibilidade insulina e a captação glucose a nível muscular, estimulam a libertação de adiponectina. Rosiglitazona >> impacte lipidico desfavorável e efeito aterogénico. Pioglitazona >> efeito neutro no metabolismo lipidico. CI: ICC (retenção hídrica, aumento do risco cardiopatia isquémica) Metformina – reduz produção hepática glucose, aumenta sensibilidade insulina. AIDS Reviews.2010;12:3-14

24 freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS ABORDAGEM PREVENTIVA E TERAPÊUTICA Controlo do metabolismo dos lipidos Estatinas – pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina Ezetimibe Fibratos – fenofibrato, gemfibrozil Hormona do crescimento rhGH – Tesamorelina 2 mg qd sc (Egrifta®) >> redução VAT (sem efeito SAT) >> intolerância glucose, retenção hídrica, artralgias, mialgias CI: neoplasias (progressão doença), DM, disfunção HH AIDS Reviews.2010;12:3-14

25 freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS CONSIDERAÇÕES FINAIS Ao fim de cerca de três décadas de epidemia, foi alcançado um ganho considerável em termos de morbilidade e de mortalidade associadas à infecção por VIH/SIDA, com expectativas de sobrevida semelhantes à da população geral. Aos efeitos da dinâmica de replicação vírica acrescem: os factores adversos da TARc, o risco de desenvolvimento de outras comorbilidades, não directamente relacionadas com a infecção por VIH (doença cardiovascular, neoplasias, osteoporose) e outros inerentes ao envelhecimento (imunosenescência). Os mecanismos patogénicos subjacentes à síndroma metabólica e à doença cardiovascular na infecção por VIH baseiam-se, essencialmente, na disfunção endotelial promovida pela inflamação e imunoestimulação crónicas.

26 freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS CONSIDERAÇÕES FINAIS O conhecimento destes mecanismos permitirá identificar e quantificar o risco de doença, prevenindo o seu desenvolvimento numa fase mais precoce. O futuro da TARc incidirá no aperfeiçoamento de moléculas e na adopção de regimes terapêuticos com menor impacte inflamatório, assim como, na instituição mais precoce de terapêuticas adjuvantes, orientadas pela determinação de biomarcadores e da avaliação do risco de desenvolvimento de doença metabólica.

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28 O sedentarismo e o stress aumentam o risco cardiovascular!


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