O TRATAMENTO ANTI-RETROVÍRICO na SÍNDROMA METABÓLICA

Apresentação em tema: "O TRATAMENTO ANTI-RETROVÍRICO na SÍNDROMA METABÓLICA"— Transcrição da apresentação:

1 O TRATAMENTO ANTI-RETROVÍRICO na SÍNDROMA METABÓLICA
VIH: LIPODISTROFIA, A IMAGEM E SAÚDE search.independent.co.uk mentalhelp.net LIPODISTROFIA E ALTERAÇÕES METABÓLICAS O TRATAMENTO ANTI-RETROVÍRICO na SÍNDROMA METABÓLICA Ana Cláudia Miranda Assistente Hospitalar de Infecciologia Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, E.P.E. Hospital de Egas Moniz – Serviço de Infecciologia e Medicina Tropical Lisboa, 20 Dezembro 2010

2 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS INTRODUÇÃO A síndroma de lipodistrofia afecta não só indivíduos infectados por VIH sob TARc, com uma prevalência entre 14 a 40%, mas também cerca de 4% dos doentes sem experiência terapêutica prévia. Os distúrbios que a caracterizam são a lipoatrofia, a lipohipertrofia e a síndroma metabólica. A sua presença associa-se a aumento da morbilidade e da mortalidade associada à infecção por VIH, em particular, através do acréscimo do risco cardiovascular. As alterações da morfologia corporal que lhe são inerentes, são responsáveis por problemas de auto-estima, perturbações psicológicas, depressão e dificuldades na adesão ao tratamento anti-retrovírico. mentalhelp.net

3 LIPOATROFIA LIPOHIPERTROFIA SÍNDROMA METABÓLICA
LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS SÍNDROMA DE LIPODISTROFIA LIPOATROFIA Dislipidemia Resistência à insulina Diabetes HTA Aterosclerose Risco CV LIPOHIPERTROFIA SÍNDROMA METABÓLICA medicalslide.blogspot.com

4 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS ATEROSCLEROSE E RISCO CARDIOVASCULAR Factores genéticos Estilo de vida Inflamação Imunoactivação Factores de risco cadiovascular Tabagismo HTA (>/= 140/90 mmHg) HDL colesterol História familiar CI prematura Idade (H≥45 ; M≥55) Clinical Practice Guidelines for Cholesterol Management in Adults (ATP III) AIDS Reviews.2010;12:3-14.

5 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS SÍNDROMA METABÓLICA PERFIL LIPÍDICO – Valores de referência LDL Colesterol (mg/dl) <100 Excelente Bom Borderline Elevado >/= 190 Muito elevado Colesterol Total (mg/dl) HDL Colesterol (mg/dl) <200 Desejável Borderline >/= 240 Elevado <200 Baixo Elevado TG (mg/dl) wellsphere.com < 150 Normal Borderline Elevado >500 Muito elevado Obesidade Perímetro abdominal Homem > 102 cm Mulher > 88 cm Clinical Practice Guidelines for Cholesterol Management in Adults (ATP III)

6 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS

7 ≥ 3 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS IDENTIFICAR A SÍNDROMA METABÓLICA FACTOR DE RISCO GRAU Obesidade abdominal Homem >102 cm Mulher > 88 cm TG ≥ 150 mg/dl HDL colesterol Homem <40 mg/dl Mulher <50 mg/dl TA ≥ 135/85 mmHg Glicemia em jejum ≥ 110 mg/dl ≥ 3 Clinical Practice Guidelines for Cholesterol Management in Adults (ATP III)

8 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS FACTORES DE RISCO - Desenvolvimento da Síndroma de Lipodistrofia Leucodérmicos > melanodérmicos. Sexo feminino (ginecomastia, acumulação gordura abdominal) > masculino (lipoatrofia da face e membros, HTA e hipercolesterolemia). Idade População geral: redistribuição da gordura corporal, disfç mitocondrial, aumento de citocinas pró-inflamatórias. Sedentarismo. Duração da infecção por VIH. Valores baixos de linfócitos TCD4+. Tempo de tratamento anti-retrovírico (2-12 meses após início tx com IPs). Fármacos anti-retrovíricos – tNITR, IPs. J Acquir Immune Defic Syndr.2006;42(5):562

9 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS LIPOATROFIA Perda da gordura subcutânea da face, em particular, nas regiões temporal e malar. Proeminência dos sulcos nasogenianos. Diminuição da gordura subcutânea nos membros superiores, inferiores e nádegas. Proeminência das veias ao nível dos membros.

10 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS LIPOHIPERTROFIA Acumulação de gordura dorsocervical (buffalo hump). Aumento do perímetro do pescoço (5-10 cm). Ginecomastia. Acumulação de gordura abdominal visceral. Aumento da circunferência abdominal. Lipomatose simétrica/assimétrica. Lipomas supra-púbicos.

11 TERAPÊUTICA ANTI-RETROVÍRICA
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS PATOGÉNESE DA SÍNDROMA DE LIPODISTROFIA INFECÇÃO POR VIH TERAPÊUTICA ANTI-RETROVÍRICA

12 Toxicidade mitocondrial
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS TRATAMENTO ANTI-RETROVÍRICO (TARc) tNITR IP NNITR EFV LIPOATROFIA Toxicidade mitocondrial Stress oxidativo LIPOHIPERTROFIA ALTERAÇÕES METABÓLICAS Stress oxidativo Inflamação Activação cortisol Inibição da diferenciação dos adipócitos Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218

13 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218

14 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS NUCLEÓSIDOS INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA ANÁLOGOS DA TIMIDINA Inibição da polimerase γ Inibição da produção de ADN mitocondrial (mADN) Disfunção metabolismo mitocondrial e redução da produção de energia celular Apoptose adipócitos (d4T) >>> resistência à insulina >>> dislipidemia Lipoatrofia/d4T Associação com alelo HLA-B100*4001, localizado na proximidade do gene TNFα. aidsbeacon.com Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218

15 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS INIBIDORES DA PROTEASE Diminuição da produção de ácido retinóico Diminuição da recaptação de TG e AGL Inibição Cyt P450 3 A (metabolismo lipídico) Interferência na diferenciação dos adipócitos (inibição SREBP-1) Inibição da degradação da Apolipoproteína B Supressão da proteína transportadora de glucose GLUT4 Estimulação da produção de radicais livres de oxigénio Disfunção mitocondrial e resistência à insulina Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.2010;17:478

16 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS INIBIDORES DA PROTEASE IPs apresentam 60% homologia genética com 2 proteínas fundamentais no metabolismo lipidico celular: CRABP-1 (Proteína de ligação citoplasmática ao ác. retinóico tipo 1) LDLR-RP (Receptor da lipoproteína de baixa densidade) A inibição da CRABP-1 impede a formação de ácido retinóico, impedindo o armazenamento lipídico, com a sua consequente libertação na corrente sanguínea, e promove a apoptose dos adipócitos. A inibição da LDLR-RP resulta em hiperlipidemia devido à incapacidade de remoção, hepática e endotelial, dos QM e TG da circulação.

17 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS METABOLISMO DO TECIDO ADIPOSO Tecido adiposo Armazenamento de gordura + Libertação AGL como fonte energia Função homeostática Produção de adipocinas Controlo TA Sensibilidade à insulina ADIPÓCITOS ADIPOCINAS LEPTINA ADIPONECTINA >> Aumento da sensibilidade à insulina Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218

18 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS Translocação bacteriana (PLS) + A maturação dos adipócitos ocorre em 2 étapas: diferenciação e hipertrofia. O cortisol tem um papel importante na diferenciação e hipertrofia dos adipócitos (resistência à insulina e lipólise). Na 1ª fase de maturação é necessária uma elevada % de mitocondrias, os adipócitos são pequenos, muito sensíveis à acção da insulina e libertam grandes concentrações de adiponectina. Os adipócitos mais maduros hipertrofiam e apresentam < nº de mitocondrias, perdem as suas capacidades funcionais, tornam-se resistentes à insulina e libertam menor quantidade de adiponectina. Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218

19 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS GORDURA VISCERAL (VAT) e GORDURA SUBCUTÂNEA (SAT) Em condições fisiológicas normais a maioria da gordura abdominal é subcutânea (SAT) e uma pequena percentagem é visceral (VAT). Obesidade andróide >> VAT >> Sindroma metabólica (Resistência à insulina + DM2). Uma vez que contem menor número de mitocondrias, a SAT é mais sensível à acção dos tNITR e dos IPs, sendo mais fácil a ocorrência de lipoatrofia. A VAT apresenta maior quantidade de macrófagos residentes e mais intensa acção do cortisol facilitando o desenvolvimento de lipohipertrofia. Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218

20 Disfunção mitocondrial
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS Disfunção mitocondrial Stress oxidativo Senescência celular Trends in Molecular Medicine.2010;16(5):218

21 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.2010;17:478

22 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS ABORDAGEM PREVENTIVA E TERAPÊUTICA Medidas gerais Alteração do estilo de vida Dieta - suplementos cálcio, vitamina D (?) – << inflamação, obesidade central , TA e risco CV Exercício físico regular Cessação tabágica Diminuição da inflamação associada à infecção por VIH Início mais precoce da TARc – controlo da replicação vírica Alteração do esquema TARc Monitorização biomarcadores (?) – TNFα + PCR + ddímero + IL18 J Human Nutrition and Dietetics.2010;23:535 JID.2010;201:1783 Arq Bras Endocrinol Metab.2010;54:118 AIDS Ver.2010;12:31 sciencedaily.com

23 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS ABORDAGEM PREVENTIVA E TERAPÊUTICA Controlo do metabolismo da glucose Tiazolidinedionas - agonistas PPAR γ, aumentam sensibilidade insulina e a captação glucose a nível muscular, estimulam a libertação de adiponectina. Rosiglitazona >> impacte lipidico desfavorável e efeito aterogénico. Pioglitazona >> efeito neutro no metabolismo lipidico. CI: ICC (retenção hídrica, aumento do risco cardiopatia isquémica) Metformina – reduz produção hepática glucose, aumenta sensibilidade insulina. AIDS Reviews.2010;12:3-14

24 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS ABORDAGEM PREVENTIVA E TERAPÊUTICA Controlo do metabolismo dos lipidos Estatinas – pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina Ezetimibe Fibratos – fenofibrato, gemfibrozil Hormona do crescimento rhGH – Tesamorelina 2 mg qd sc (Egrifta®) >> redução VAT (sem efeito SAT) >> intolerância glucose, retenção hídrica, artralgias, mialgias CI: neoplasias (progressão doença), DM, disfunção HH AIDS Reviews.2010;12:3-14

25 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS CONSIDERAÇÕES FINAIS Ao fim de cerca de três décadas de epidemia, foi alcançado um ganho considerável em termos de morbilidade e de mortalidade associadas à infecção por VIH/SIDA, com expectativas de sobrevida semelhantes à da população geral. Aos efeitos da dinâmica de replicação vírica acrescem: os factores adversos da TARc, o risco de desenvolvimento de outras comorbilidades, não directamente relacionadas com a infecção por VIH (doença cardiovascular, neoplasias, osteoporose) e outros inerentes ao envelhecimento (imunosenescência). Os mecanismos patogénicos subjacentes à síndroma metabólica e à doença cardiovascular na infecção por VIH baseiam-se, essencialmente, na disfunção endotelial promovida pela inflamação e imunoestimulação crónicas.

26 LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
freehivinfo.com LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS CONSIDERAÇÕES FINAIS O conhecimento destes mecanismos permitirá identificar e quantificar o risco de doença, prevenindo o seu desenvolvimento numa fase mais precoce. O futuro da TARc incidirá no aperfeiçoamento de moléculas e na adopção de regimes terapêuticos com menor impacte inflamatório, assim como, na instituição mais precoce de terapêuticas adjuvantes, orientadas pela determinação de biomarcadores e da avaliação do risco de desenvolvimento de doença metabólica.

27

28 O sedentarismo e o stress aumentam o risco cardiovascular!