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DOENÇAS INFLAMATÓRIAS INTESTINAIS Avanços patogênicos e terapêuticos Maria do Carmo Friche Passos Ana Flávia Passos Ramos 1.

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1 DOENÇAS INFLAMATÓRIAS INTESTINAIS Avanços patogênicos e terapêuticos Maria do Carmo Friche Passos Ana Flávia Passos Ramos 1

2 Qual o conceito amplo de DII? Qualquer processo inflamatório envolvendo o trato gastrointestinal, seja este agudo, seja crônico 2

3 Como classificar ? DII com causa conhecida – Infecções – Parasitoses – Enterocolite – Actínica – Isquemia etc. DII com causa não totalmente esclarecida 3

4 Com que freqüência ocorrem as de causa desconhecida ? 80% a 90% – Retocolite ulcerativa inespecífica ou idiopática – (RCUI) e doença de Crohn (DC) 10% a 20% – colites linfocítica (colono normal) – colite colagênica (colono normal) – bolsite ou pouchitis (inflamação da bolsa ileal póscolectomia para RCUI) – doença de Behçet – enterocolite eosinofílica (colono normal) 4

5 Quando iniciou o conhecimento destas doenças ? RCUI – desde o século XIX DC – recebeu esse nome por causa da sua descrição, em 1932, pelos médicos americanos Crohn, Ginzburg e Oppenheimer 5

6 O que está envolvido na fisiopatogenia das DII ? a) fatores genéticos b) fatores luminais, relacionados a microbiota intestinal, seus antígenos e produtos metabólicos, e os antígenos alimentares c) fatores relacionados à barreira intestinal, incluindo os aspectos referentes à imunidade inata e à permeabilidade intestinal d) fatores relacionados à imunorregulação, incluindo a imunidade adaptativa ou adquirida. 6

7 O que se sabe sobre os fatores genéticos ? Em 1996, os ingleses identificaram locus de suscetibilidade para as duas doenças nos cromossomos 3, 7 e 12 Os franceses, identificaram um lócus de susceptibilidade para a DC, no cromossoma 16 (lócus IBD1) 7

8 O que se sabe sobre os fatores genéticos ? A seguir, três grupos independentes identificaram mutações no gene NOD2/CARD15 (localizado na região IBD1) – Presentes em 15% a 30% dos portadores de DC – Este gene codifica uma proteína presente nas células apresentadores de antígenos (macrófagos etc – primeira barreira de defesa) 8

9 Qual o resultado desta mutação ? A forma mutante de NOD2 deixa de exercer seu efeito normal inibitório da cascata inflamatória Resultado – Produção de citocinas inflamatórias fator de necrose tumoral [TNF] interleucina-12 interleucina-18 etc.) – Amplificação do processo inflamatório. 9

10 Há outros genes responsáveis ? Uma região de susceptibilidade denominada IBD2 foi reconhecida no cromossomo 12 e parece relacionar-se com a RCUI 10

11 Há participação do sistema HLA ? Os estudos envolvendo o sistema HLA (Human Leukocyte Antigen) têm fornecido resultados mais consistentes no caso da RCUI que no da DC. 11

12 O que se sabe de parentes de portadores de DII ? Parentes de primeiro grau de pacientes com DC, assintomáticos, podem apresentar aumento da permeabilidade intestinal, especialmente após uso de AINES Deficiência seletiva de mucina em gêmeos monozigóticos – um com RCUI, o outro sadio 12

13 O que se sabe de parentes de portadores de DII ? Familiares de pacientes com RCUI ou colangite esclerosante primária têm freqüência aumentada de anticorpos séricos do tipo ANCA (anticorpo contra estruturas citoplasmáticas do neutrófilo) 13

14 Qual a participação de fatores luminais ? Pacientes com DII apresentam alterações quantitativas e qualitativas da microbiota intestinal 14

15 Que bactérias estão aumentadas na DC ? Bactérias anaeróbicas Gram-positivas – Streptococcus intermedius, Peptostrepto coccus productus, Coprococcus comes, Eubacterium contortum) Bactérias Gramnegativas – Bacteroides e Fusobacterium 15

16 Que bactérias estão aumentadas na RCUI ? Bactérias cujos produtos metabólicos são agressivos à mucosa intestinal – produção de citotoxinas – produção de hialuronidase etc – Produção de Sulfato de hidrogênio inibição do metabolismo do butirato (fonte energética do colonócito). 16

17 Quais evidências laboratoriais da participação de fatores luminais ? Ratos com mutação transgênica desenvolvem DII em ambientes habituais, e não desenvolvem a doença em ambiente estéril 17

18 Como está a tolerância imunológica de portadores de DII ? Há evidências de perda da tolerância aos antígenos da própria microbiota intestinal – O organismo reage exageradamente a esses antígenos – Hiperestímulo do sistema imune da mucosa 18

19 Quais os componentes não imunológicos da barreira intestinal ? – Acidez gástrica – Secreções digestivas (ex., bile) – Motilidade gastrointestinal – Microbiota intestinal, – Camada de mucina/fator trefoil – Etc 19

20 O que é o fator trefoil (FIT) ? Produzido pela mesma célula que produz mucina Envolvido na restituição da célula epitelial e na reparação da mucosa lesada Compõe e incrementa a camada protetora viscosa em conjunto com a mucina 20

21 Quais os componentes imunológicos da barreira intestinal ? Produção de IgA secretora Imunidade inata (exs., neutrófilos, células apresentadoras de antígenos – macrófagos, células dendríticas, células epiteliais etc.), Imunidade adquirida ou adaptativa (exs., linfócitos T e B). 21

22 O que há de desequilíbrio entre imunidade natural e adquirida ? Pacientes com doença de Crohn têm redução significativa da atuação do sistema imune inato O sistema imune adaptativo ou adquirido é hiperestimulado, – amplificação do processo inflamatório. 22

23 Como os antígenos intestinais são apresentados normalmente ao sistema imune ? Em condições normais, a apresentação antigênica pelas células apresentadoras de antígenos é encaminhada, preferencialmente, para a atividade imunossupressora (cel T supressoras) 23

24 E nos portadores de DII ? Ocorre na direção dos linfócitos T auxiliadores (helper, CD4 positivos) – Amplifica e cronifica o processo inflamatório com a participação de citocinas 24

25 Enfim Nas DII ocorre, predisposição genética, prejuízo dos mecanismos de defesa da mucosa, modificação da microbiota, e, por diversos motivos, um desequilíbrio no sistema imune, com predominância na produção de citocinas inflamatórias, sobre a produção de citocinas antiinflamatórias 25

26 Qual o objetivo atual dos estudos clínicos sobre tratamento (terapia biológica) ? Bloquear seletivamente os mediadores inflamatórios Incrementar a imunidade inata 26

27 O que tem sido testado para melhorar a defesa (efeito barreira) ? Administração de fatores de crescimento – fator epidérmico de crescimento – Fator trefoil – TGF-β (também ação antiinflamatória) – hormônio de crescimento – fator de crescimento do queratinócito etc 27

28 Qual o efeito de prebióticos e probióticos ? Modificam a microbiota intestinal Normalizam o conteúdo de Bifidobacteria e Lactobacilli – Reduzem o contingente antigênico imposto às células imunológicas da lâmina própria intestinal Estimulam a secreção de mucina e de TGF-β, incrementando a capacidade de defesa 28

29 Há outras ações dos pré e probióticos ? Ações imunomoduladoras – redução de citocinas próinflamatórias (exs., IL-1, IL-8, TNF etc.) – aumento de citocinas antiinflamatórias (ex., IL-10), 29

30 Qual o objetivo do uso de fatores estimuladores ? O fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF, sargramostim) – Uma forma de melhorar a imunidade inata do organismo 30

31 Como agir na imunidade adquirida ? Bloquear a IL-12 (anti-IL-12 ou ABT-874) Bloquear a IL-2 (anti-IL-2, daclizumabe e basiliximabe) Bloquear o interferon-γ (anti-IFN-γ, fontolizumabe ou HuZAF) Bloquear clones de células T CD4 positivas (anti-CD3,visilizumabe ou HuM291) Bloquear a IL-6 (atlizumabe) Bloquear moléculas de adesão como a integrina a4 (natalizumabe) Bloquear a integrina a4b7 (MLN-02, LDP-02) Bloquear a molécula de adesão intercelular 1 (ICAM 1, alicaforsen ou ISIS 2302) e, finalmente, Bloquer o fator de necrose tumoral (TNF-α) através do infliximabe (75% humano), certolizumabe (CDP-870, 95% humano), adalimumabe (100% humano) e certolizumabe (CDP-870). 31

32 Que outras opções têm sido estudadas ? Administração de citocinas antiinflamatórias como a IL-10. Recentemente, a capacidade de secretar IL-10 e fator trefoil foi incorporada ao probiótico Lactococcus lactis, por engenharia genética – Somando atividade como antiinflamatório, imunomodulador e reparador 32

33 Qual a substância mais usada no Brasil ? O infliximabe (anti-TNF), com resultados favoráveis tanto na doença de Crohn quanto na RCUI. 33

34 Quais os índices de melhora com o uso de corticóide ? Melhora dos índices clínicos de atividade da doença em cerca de 80% a 90% dos casos Melhora endoscópica é da ordem de apenas 30% 34

35 Qual a melhora endoscópica com a terapia biológica ? O valor sobe para 70%. 35

36 Que índices têm sido obtidos com terapia nutricional ? Índices semelhantes de melhora endoscópica/histológica (70% a 75%) 36

37 Quais são os índices para avaliação terapêutica na DC ? Índice de Best CDAI, Crohns disease activity index Índice de Harvey & Bradshaw Outros 37

38 Qual a desvantagem do uso desses índices ? Não levam em conta as condições macro nem microscópica da mucosa intestinal 38

39 Qual deve ser a tendência futura para acompanhamento ? Provavelmente, esses métodos clínicos/laboratoriais darão lugar a exames endoscópicos, ultra-sonográficos, de cápsula endoscópica, colonoscopia virtual etc., – Com o tempo, deverão ter seus custos mais reduzidos, possibilitando abordagem mais rotineira 39

40 Qual deve ser a tendência futura para o tratamento ? Associações de terapias biológicas (ex., sargramostim + anti-TNF-α) talvez sejam utilizadas a fim de se obter melhor efeito terapêutico. – Tudo indica que os corticóides tradicionais estão com seus dias contados. 40

41 FIM 41


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