O PAPEL DO INTESTINO NA PATOFISIOLOGIA DAS ESPONDILOARTRITES Paula Miguel Lara E4 Reumatologia SCMSP.

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1 O PAPEL DO INTESTINO NA PATOFISIOLOGIA DAS ESPONDILOARTRITES Paula Miguel Lara E4 Reumatologia SCMSP

2 Patógenos entéricos e a inflamação intestinal na Artrite Reativa Existem evidências clínicas e histopatológicas que relacionam a inflamação intestinal e as SpA Existem evidências clínicas e histopatológicas que relacionam a inflamação intestinal e as SpA A maior evidência disso é que a Artrite Reativa tem como gatilho infecção intestinal ou urogenital A maior evidência disso é que a Artrite Reativa tem como gatilho infecção intestinal ou urogenital Yersinia sp, Salmonella sp, Shigella sp, Campylobacter e Chlamydia trachomatis Yersinia sp, Salmonella sp, Shigella sp, Campylobacter e Chlamydia trachomatis

3 Patógenos entéricos e a inflamação intestinal na Artrite Reativa A cronicidade da artrite depende de fatores genéticos, HLA-B27, e ocorre em 20% dos pacientes com Artrite reativa Estudo com modelos de ratos transgênico evidenciou ausência de artrite nos ratos em condições livres de germes Estudo com modelos de ratos transgênico evidenciou ausência de artrite nos ratos em condições livres de germes

4 A Inflamação Intestinal nas outras SpAs Cada vez existem mais evidências de que a inflamação intestinal e o aumento da permeabilidade do mesmo desempenha papel nas SpAs Cada vez existem mais evidências de que a inflamação intestinal e o aumento da permeabilidade do mesmo desempenha papel nas SpAs Estudos mostraram inflamação intestinal subclínica através de colonoscopia dos pacientes com SpAs Estudos mostraram inflamação intestinal subclínica através de colonoscopia dos pacientes com SpAs Nas UspAs a prevalência de lesão intestinal macroscópica variou de 24 a 38% Nas UspAs a prevalência de lesão intestinal macroscópica variou de 24 a 38%

5 A Inflamação Intestinal nas outras SpAs Enquanto lesões microscópicas ocorreram em 24 a 72% dos mesmos Enquanto lesões microscópicas ocorreram em 24 a 72% dos mesmos Prevalência similar foi observada na AS Prevalência similar foi observada na AS Inflamação intestinal também foi documentada nas outras SpAs Inflamação intestinal também foi documentada nas outras SpAs

6 Histologia Intestinal nas SpAs Existem 2 tipos histológicos encontrados: inflamação aguda e crônica Existem 2 tipos histológicos encontrados: inflamação aguda e crônica Inflamação aguda: arquitetura da mucasa intestinal preservada, infiltrado de PMN nas vilosidades e criptas, lâmina própria com infiltrado de granulócitos e linfócitos Inflamação aguda: arquitetura da mucasa intestinal preservada, infiltrado de PMN nas vilosidades e criptas, lâmina própria com infiltrado de granulócitos e linfócitos Inflamação crônica: ileíte crônica igual à Dç de Chron, alteração da arquitetura da mucosa, irregularidade dos vilos, criptas destorcidas, Inflamação crônica: ileíte crônica igual à Dç de Chron, alteração da arquitetura da mucosa, irregularidade dos vilos, criptas destorcidas,

7 Histologia Intestinal nas SpAs Inflamação crônica: edema da lâmina própria, infiltrado de céls mononucleares, folícilos linfóides basal Inflamação crônica: edema da lâmina própria, infiltrado de céls mononucleares, folícilos linfóides basal Lesões agudas + em Artrite Reativa Lesões agudas + em Artrite Reativa Lesões crônicas + em AS e USpAs Lesões crônicas + em AS e USpAs

8 Histologia Intestinal nas SpAs

9 Evidência clínica de artrite e inflamação intestinal nas SpAs Em AS a presença de artrite (SpAs em atividade) teve relação com maior prevalência de inflamação intestinal observada na colonoscopia Em AS a presença de artrite (SpAs em atividade) teve relação com maior prevalência de inflamação intestinal observada na colonoscopia Lesões histológicas crônicas intestinais tiveram maior correlação com com achados radiológicos + exuberantes: sacroileíte avançada e espondilite Lesões histológicas crônicas intestinais tiveram maior correlação com com achados radiológicos + exuberantes: sacroileíte avançada e espondilite Numa 2ª colonoscopia sem atividade da SpAs, em remissão da artrite, houve desaparecimento da inflamação intestinal Numa 2ª colonoscopia sem atividade da SpAs, em remissão da artrite, houve desaparecimento da inflamação intestinal

10 Alterações Imunes pré-histológicas na mucosa intestinal nas SpAs Estudo comparando bx intestinal em 14 pacts com SpAs e 21 controles, avaliou histologia e imunohistoquímica Estudo comparando bx intestinal em 14 pacts com SpAs e 21 controles, avaliou histologia e imunohistoquímica Aumento no nº de folículos linfóides no íleo e cólon dos pacts com SpAs Aumento no nº de folículos linfóides no íleo e cólon dos pacts com SpAs Aumento na expressão de CD11c em leucócitos da mucosa, assim como CD11a e VCAM em áreas inflamadas e não inflamadas Aumento na expressão de CD11c em leucócitos da mucosa, assim como CD11a e VCAM em áreas inflamadas e não inflamadas

11 Alterações Imunes pré-histológicas na mucosa intestinal nas SpAs Aumento de macrófagos CD68+ e de macrófagos que expressam o receptor CD163 scavenger Aumento de macrófagos CD68+ e de macrófagos que expressam o receptor CD163 scavenger Alterações pré-inflamatórias, com aumento do processamento e apresentação de antígenos, e da maturação de céls T imaturas para céls de memória Alterações pré-inflamatórias, com aumento do processamento e apresentação de antígenos, e da maturação de céls T imaturas para céls de memória

12 Características imunológicas na mucosa intestinal de pcts com artrite relacionada à Dç de Chron Up-regulation do complexo E-cadherin- catenin, molécula de adesão, nos locais + inflamados Up-regulation do complexo E-cadherin- catenin, molécula de adesão, nos locais + inflamados Aumento da expressão da integrina α e β 7 entre ILs e linhagem de céls T Aumento da expressão da integrina α e β 7 entre ILs e linhagem de céls T Os LT da mucosa intestinal das SpAs e DC são semelhantes quanto ao fenótipo e função Os LT da mucosa intestinal das SpAs e DC são semelhantes quanto ao fenótipo e função

13 Características imunológicas na mucosa intestinal de pcts com artrite relacionada à Dç de Chron Ocorre predomínio de deficiência na resposta TH1 com < produção de IL2 e INFγ nas SpAs e na DC Ocorre predomínio de deficiência na resposta TH1 com < produção de IL2 e INFγ nas SpAs e na DC Na DC existe uma associação de polimorfismo do gene CARD15, relacionado à doença em 30 A 46% Na DC existe uma associação de polimorfismo do gene CARD15, relacionado à doença em 30 A 46% Estudos mostram que a presença desse polimorfismo nos pacts com SpAs aumenta o risco de desenvolveram inflamção intestinal crônica Estudos mostram que a presença desse polimorfismo nos pacts com SpAs aumenta o risco de desenvolveram inflamção intestinal crônica

14 Alterações imunes pré-histologia inflamatória

15 Modelos animais confirmando a relação SpAs e inflamação intestinal Ratos transgênicos HLA-B27/β 2 microglobulina humana, espontaneamente desenvolveram dç inflamatória em vários órgãos semelhante as SpAs no homem: acometimento articular axial, periférico e intestinal Ratos transgênicos HLA-B27/β 2 microglobulina humana, espontaneamente desenvolveram dç inflamatória em vários órgãos semelhante as SpAs no homem: acometimento articular axial, periférico e intestinal O local de predomínio inflamatório foi o TGI, provavelmente sítio do início do processo inflamatório O local de predomínio inflamatório foi o TGI, provavelmente sítio do início do processo inflamatório Quando mantidos em situação livre de bactérias não desenvolveram a doença Quando mantidos em situação livre de bactérias não desenvolveram a doença

16 Modelos animais confirmando a relação SpAs e inflamação intestinal Falha no mecanismo de tolerância da população de céls T Falha no mecanismo de tolerância da população de céls T No entanto também acreditam num mecanismo céls T independente No entanto também acreditam num mecanismo céls T independente

17 LT nas SpAs artrite/intestino O HLA-B27, relacionado ao MHC classe I, é responsável péla reativação dos LT CD8 a partir da apresentação de peptídeos bacterianos específicos ou peptídeos próprios artritogênicos por reação cruzada a moléculas bacterianas O HLA-B27, relacionado ao MHC classe I, é responsável péla reativação dos LT CD8 a partir da apresentação de peptídeos bacterianos específicos ou peptídeos próprios artritogênicos por reação cruzada a moléculas bacterianas Infliltrado inflamatório da mucosa intestinal, da sinóvia e ênteses dos pacts com SpAs são ricos em LT CD8 Infliltrado inflamatório da mucosa intestinal, da sinóvia e ênteses dos pacts com SpAs são ricos em LT CD8

18 LT nas SpAs artrite/intestino Estudos recentes identificaram HLA restrito a epítopo CD8 de proteossomo de C. trachomatis e Y. Enterocolítica em pacts com ReA Estudos recentes identificaram HLA restrito a epítopo CD8 de proteossomo de C. trachomatis e Y. Enterocolítica em pacts com ReA Céls T CD4 de Yersinia e Chlamydia também estão aumentadas no líquido sinovial de pacts com ReA Céls T CD4 de Yersinia e Chlamydia também estão aumentadas no líquido sinovial de pacts com ReA

19 LT nas SpAs artrite/intestino Resumindo: LT são atraídos para local onde ocorre o primeiro contato com os patógenos, no caso o intestino, depois que reconhecem o antígeno esses LT recirculam ganhando a circulação sanguínea podendo chegar nas articulações e serem reativados por reação cruzada entre um antígeno próprio com um peptídeo bacteriano ao qual entrou em contato prévio Resumindo: LT são atraídos para local onde ocorre o primeiro contato com os patógenos, no caso o intestino, depois que reconhecem o antígeno esses LT recirculam ganhando a circulação sanguínea podendo chegar nas articulações e serem reativados por reação cruzada entre um antígeno próprio com um peptídeo bacteriano ao qual entrou em contato prévio Essa recirculação de LT explica em parte a relação articulação/intestino nas SpAs Essa recirculação de LT explica em parte a relação articulação/intestino nas SpAs

20 LT nas SpAs artrite/intestino Em estudos recentes observaram que LT derivados do intestino de pacts com SpAs demonstraram ter maior capacidade de se ligar a parede dos vasos sinoviais através de moléculas de adesão Em estudos recentes observaram que LT derivados do intestino de pacts com SpAs demonstraram ter maior capacidade de se ligar a parede dos vasos sinoviais através de moléculas de adesão β 7 integrinas, MadCAM-1, VCAM-1, E-cadherin tem importante papel na patogênese das SpAs, estão aumentadas nesses pacientes β 7 integrinas, MadCAM-1, VCAM-1, E-cadherin tem importante papel na patogênese das SpAs, estão aumentadas nesses pacientes Provavelmente por essas moléculas permitirem > adesão dos LT nos vasos sinoviais Provavelmente por essas moléculas permitirem > adesão dos LT nos vasos sinoviais

21 LT nas SpAs artrite/intestino No sangue periférico de pacts com SpAs observou- se redução nas citocinas TH1 (IL2, INFγ e TNFα) e IL10 aumentada No sangue periférico de pacts com SpAs observou- se redução nas citocinas TH1 (IL2, INFγ e TNFα) e IL10 aumentada Na análise do líquido sinovial essas citocinas também estavam reduzidas Na análise do líquido sinovial essas citocinas também estavam reduzidas Esses achados de defeito na resposta TH1, corrobora com a defesa reduzida contra enterobactérias Esses achados de defeito na resposta TH1, corrobora com a defesa reduzida contra enterobactérias

22 LT nas SpAs artrite/intestino Baixa secreção de TNFα na sinóvia Baixa secreção de TNFα na sinóvia Causa desconhecida dessa diminuição da resposta TH1 Causa desconhecida dessa diminuição da resposta TH1 O papel de macrófagos e a resposta imune inata vem sendo estudadas quanto a outros possíveis processos relacionados O papel de macrófagos e a resposta imune inata vem sendo estudadas quanto a outros possíveis processos relacionados

23 Os macrófagos nas SpAs artrite/intestino Além da inflamação mediada por apresentação de antígenos pelas APCS, a persistência bacteriana pode levar a inflamação do tecido por estimular diretamente monócitos, macrófagos, neutrófilos e céls do epitélio intestinal Além da inflamação mediada por apresentação de antígenos pelas APCS, a persistência bacteriana pode levar a inflamação do tecido por estimular diretamente monócitos, macrófagos, neutrófilos e céls do epitélio intestinal Na resposta imune inata são muito importantes os macrófagos com receptores scavanger para reconhecer os produtos bacterianos Na resposta imune inata são muito importantes os macrófagos com receptores scavanger para reconhecer os produtos bacterianos Os

24 Os macrófagos nas SpAs artrite/intestino Esses macrófagos cujos receptores reconhecem principalmente as bactérias Gram -, estão aumentados no plasma, no entento diminuídos no líquido sinovial se comparados com pacts com AR Esses macrófagos cujos receptores reconhecem principalmente as bactérias Gram -, estão aumentados no plasma, no entento diminuídos no líquido sinovial se comparados com pacts com AR Mecanismo de defesa deficiênte do hospedeiro Mecanismo de defesa deficiênte do hospedeiro Outro receptor CD163 de macrofágos estão aumentados no intestino dos pacientes com DC e SpAs Outro receptor CD163 de macrofágos estão aumentados no intestino dos pacientes com DC e SpAs Também estão aumentados na sinóvia Também estão aumentados na sinóvia

25 Os macrófagos nas SpAs artrite/intestino Grande quantidade de CD163 solúvel é encontrado na sinóvia dos pacts, no entanto esses causam down regulation da ativação de LT sinovial Grande quantidade de CD163 solúvel é encontrado na sinóvia dos pacts, no entanto esses causam down regulation da ativação de LT sinovial 2° mecanismo de deficiência de ativação de LT, que não pelas APCS 2° mecanismo de deficiência de ativação de LT, que não pelas APCS Análise funcional desses macrófagos in vitro evidenciou aumento na produção de TNFα e não IL10 como normalmente Análise funcional desses macrófagos in vitro evidenciou aumento na produção de TNFα e não IL10 como normalmente

26 Os macrófagos nas SpAs artrite/intestino Anormalidade na expressão dos TLRs das cél epitélio intestinal nos pacts com SpAs Anormalidade na expressão dos TLRs das cél epitélio intestinal nos pacts com SpAs Macrófagos reconhecem o antígeno bacteriano através dos seus TLRs e inicia a resposta imune inata, se liga a molécula de adaptação que NF-κβ, indução do extresse oxidativo, liberação de citocinas e apoptose Macrófagos reconhecem o antígeno bacteriano através dos seus TLRs e inicia a resposta imune inata, se liga a molécula de adaptação que NF-κβ, indução do extresse oxidativo, liberação de citocinas e apoptose

27 Os macrófagos nas SpAs artrite/intestino Desequilíbrio entre a produção de citocinas pró- inflamatórias (TNFα) e anti-inflamatórias (IL10) resulta em inflamação articular e intestinal Desequilíbrio entre a produção de citocinas pró- inflamatórias (TNFα) e anti-inflamatórias (IL10) resulta em inflamação articular e intestinal Alvos terapêuticos podem estar relacionados a essas citocinas Alvos terapêuticos podem estar relacionados a essas citocinas

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31 Terapia biológica Infliximabe mostrou-se eficaz em induzir a remissão articular e intestinal no pacts com SpAs Infliximabe mostrou-se eficaz em induzir a remissão articular e intestinal no pacts com SpAs Etanercept, no entanto melhora a atividade articular mas não a inflamação intestinal Etanercept, no entanto melhora a atividade articular mas não a inflamação intestinal Anti-TNFα aumenta ação da resposta TH1, com aumento de IL2 e INF γ, de forma rápida e sustentada (após 3 infusões Infliximane) Anti-TNFα aumenta ação da resposta TH1, com aumento de IL2 e INF γ, de forma rápida e sustentada (após 3 infusões Infliximane)

32 Terapia biológica O que justifica essa diferença na eficácia? O que justifica essa diferença na eficácia? Apenas o Infliximabe induz a apoptose de linfócitos ativados no sangue periférico, através da via das caspases Apenas o Infliximabe induz a apoptose de linfócitos ativados no sangue periférico, através da via das caspases Nova terapêutica- Fase III- Natalizumabe – anti-integrina que bloqueia a migração de leucócitos do intestino para o sangue periférico após contato com patógenos Nova terapêutica- Fase III- Natalizumabe – anti-integrina que bloqueia a migração de leucócitos do intestino para o sangue periférico após contato com patógenos

33 Obrigada!