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Major Histocompatibility Complex (MHC) Complexo Principal de Histocompatibilidade –HLA- Human Leukocyte Antigens –H2- Complexo de Histocompatibilidade.

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1 Major Histocompatibility Complex (MHC) Complexo Principal de Histocompatibilidade –HLA- Human Leukocyte Antigens –H2- Complexo de Histocompatibilidade de camundongos –HLA- Human Leukocyte Antigens –H2- Complexo de Histocompatibilidade de camundongos

2 Significado do MHC Importante na resposta imune Importante no transplante de órgãos Importante na predisposição à doenças Importante na resposta imune Importante no transplante de órgãos Importante na predisposição à doenças

3 Major Histocompatibility Complex Transplantes: rejeição Altamente polimórficos (variáveis) Ligam-se a peptídeos: reconhecidos pelos LT Tem sua estrutura tridimensional determinada por cristalografia de raios- X

4 Classe-I: Expressos em todas as células nucleadas. Classe-II : Expressos nas células apresentadoras de antígenos (células dendríticas, macrófagos e Linfócitos B) Expressão diferencial dos antígenos MHC

5 Aspectos do MHC 1.Moléculas MHC são ligadas à membrana celular. O reconhecimento pelos LT requer um contacto célula-célula. 2.Peptídeos do citosol associam-se a MHC classe I e são reconhecidos pelos LTc. Peptídeos de vesículas associam-se a MHC classe II e são reconhecidos pelos LTh.

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9 Aspectos do MHC (contin.) 3.Apesar do alto grau de polimorfismo para as espécies, um indivíduo possui no máximo 6 produtos diferentes de MHC-I e um pouco mais de produtos MHC classe II. Um peptídeo deve estar associado a um MHC do indivíduo, pois, do contrário, a resposta imune não vai ocorrer.

10 Aspectos do MHC (contin.) 4.Linfócitos T maduros devem ter um receptor que reconhece o peptídeo associado ao MHC. 5.Cada molécula de MHC tem somente um único sítio ligante. Assim, diferentes peptídeos (antígenos) podem se ligar a uma mesma molécula de MHC, mas somente um de cada vez (ligação degenerada).

11 Aspectos do MHC (contin.) 6.Citokines (especialmente interferon-γ) podem aumentar o grau de expressão de MHC. 7.Alelos para os genes MHC são co- dominantes. Cada produto gênico MHC é expresso na superfície celular das células nucleadas do indivíduo.

12 Os genes do MHC humanos

13 Cromossomo 6 humano (braço curto)

14 Polimorfismo dos antígenos MHC (baseado no fenótipo)

15 A hereditariedade e codominância dos genes MHC José Maria Tiago Lucas João Sara

16 Crossing over resultando em novos haplótipos

17 Barreiras genéticas ao transplante Autólogo: no mesmo indivíduo (autoenxerto) Isólogo: entre indivíduos geneticamente idênticos (isoenxertos) Homólogo: entre indivíduos da mesma espécie (aloenxertos) Heterólogo: entre indivíduos de espécies diferentes (xenoenxertos) Autólogo: no mesmo indivíduo (autoenxerto) Isólogo: entre indivíduos geneticamente idênticos (isoenxertos) Homólogo: entre indivíduos da mesma espécie (aloenxertos) Heterólogo: entre indivíduos de espécies diferentes (xenoenxertos)

18 Inflamação lise ADCC lise IL2, IFN TNF, NO 2 IL2, IL4, IL5 IL2, TNF, IFN rejeição Mecanismos de rejeição de transplantes

19 Agentes Imunosupressores aplicaçãomodo de açãoagentes azatioprina, 6-MP Metabolismo das purinas Transplantes de órgãos metotrexatoMetabolism do folato Transplantes de órgãos ciclofosfamida, melfalan Alquilação do DNA, RNA e proteinas Doenças auto- imunes, transplantes de órgãos R-XLinfopenia Tumores malignos/Transplante de medula óssea

20 Immunosuppressive agents application(s)mode of actionagent corticosteroids, prednisone anti-inflammatory, altering T-cell and PMN traffic organ transplant, hypersensitivity, autoimmunity rapamycin Inhibition of T cell activation by IL-2 organ transplant cyclosporine, ticrolimus inhibition of IL-2 production by T cells organ transplant, Tempo de rejeição tipo de rejeição tempo causa crônica Meses-anos Causas pouco definidas: reatividade cruzada de anticorpos; imune complexos, baixa reatividade celular, tolerância imunológica, doenças recorrentes acelerada dias Reativação de células T sensibilizadas (resposta secundária) aguda dias- semanas Ativação primária de células T hiperaguda minutos- horasanticorpos anti-doador preformados, e complemento

21 Estrutura do MHC Classe I Duas cadeias polipeptídicas, uma longa cadeia α e uma curta cadeia β denominada β2 microglobulina Quatro regiões: 1.Região ligante de peptídeos – uma fenda formada de domínios α1 e α2 da cadeia α 2. Região imunoglobulina-like – altamente conservada domínio α3 – sítio de ligação nos linfócitos T CD8.

22 Estrutura do MHC Classe I (contin.) 3.Região transmembrânica– vários aminoácidos hidrofóbicos atravessando a membrana 4.Região citoplasmática – contém sítios de fosforilação e ligação de elementos do citoesqueleto

23 Estrutura do MHC Classe I NH 2 Aloantigênicos sítios CHO NH 2 COOH P α1 α2 α3 β2 OH Membrana plasmática Pontes dissulfeto Papain cleavage Citoplasma NH 2

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25 Estrutura do MHC Classe II Duas cadeias polipeptídicas, α e β, de tamanhos iguais; Quatro regiões: 1.Região ligante de peptídeos- uma fenda formada por domínios α1 e β1 das cadeias α e β chains – sítio de polimorfismos 2.Região imunoglobulina-like – altamente conservada domínios α2 e β2 – β2 é o sítio ligante de CD4 nos linfócitos T.

26 Estrutura do MHC Classe II (contin.) 3.Região transmembrânica– fileira de aminoácidos hidrofóbicos atravessando a membrana; 4.Região citoplasmática – contém sítios para fosforilação e ligação de elementos do citoesqueleto.

27 Estrutura do MHC Classe II Membrana plasmática Citoplasma CHO NH 2 COOH α1 α2β2 β1

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29 HLA e associação a doenças DoençaAlelos associados Frequência em, Risco Relativo pacientescontroles Espondilite anquilosante Doença de Reiters Uveíte Anterior aguda Psoríase vulgaris Dermatite herpetiforme B27 CW6 DR3 9 79 52 87 85 9 33 26 87,4 37,0 10,4 13,3 15,4


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