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Genômica do Câncer Karine Begnini, MSc.. Introdução O câncer é, em essência, uma doença genética. Theodor Boveri O crescimento tumoral decorre de uma.

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1 Genômica do Câncer Karine Begnini, MSc.

2 Introdução O câncer é, em essência, uma doença genética. Theodor Boveri O crescimento tumoral decorre de uma combinação cromossômica particular e incorreta, que seria a causa das características de crescimento anormal passadas para as células-filhas.

3 Introdução Predições de conceitos: - cromossomos estimuladores de crescimento (oncogenes); - cromossomos inibitórios (genes supressores tumorais); - controle do ciclo celular; - predisposição genética; - perda de adesão e metástases; - instabilidade genética; - origem clonal da doença

4 Câncer: conjunto de mais de 100 doenças que tem como característica comum o crescimento desordenado de células Instabilidade genética Perda de inibição por contato – crescimento ilimitado Evasão de processos apoptóticos Elevada capacidade de invasão - metástases

5 Quantidade anormal de cromossomos (aneuplóides) Autonomia na sinalização de crescimento Indiferença à inibição do crescimento Potencial de Angiogênese Alteração morfológica e desdiferenciação

6 CARCINOGÊNESE

7 Formação de vasos sanguíneos CARCINOGÊNESE Processo lento, gradual e complexo, onde funções celulares são alteradas acarretando no surgimento de um tumor. Vias de sinalização de controle do ciclo celular Apoptose Mecanismos de reparo Adesão celular Processo de múltiplas etapas no qual ocorrem MUTAÇÕES herdadas ou somáticas.

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9 Agente carcinógeno CÉLULA-TRONCO TUMORAL

10 CARCINOGÊNESE PROTO-ONCOGENES GENES SUPRESSORES TUMORAIS GENES DE REPARO DE DANOS AO DNA ONCOGENES Combinação entre ativação de proto-oncogenes e inativação/perda de genes supressores

11 ONCOGENES Derivam de sempre de PROTO-ONCOGENES! Oncogenes são ativados por 3 mecanismos principais: 1.Mutação 2.Amplificação gênica 3.Rearranjos cromossômicos (LOH) Proteínas envolvidas no controle do crescimento celular Aumento da expressão gênica ou alteração da proteína Oncogenes são classificados em 5 grupos principais: 1.Fatores de Crescimento 2.Receptores dos fatores de crescimento 3.Transdutores de sinal 4.Fatores de transcrição 5.Reguladores (apoptose, ciclo celular)

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13 GENES SUPRESSORES TUMORAIS Funções fisiológicas diversas, geralmente relacionadas ao controle da proliferação e ciclo celular São inativados por 3 mecanismos principais: 1.Deleções de regiões genômicas 2.Inserções e deleções intragênicas 3.Sileciamento da região promotora por metilação 4.Modificação epigenética 5.Perda de Heterozigose (LOH) Perda de função do gene é necessária para tumorigênese

14 Figure 3: Germline mutations that confer susceptibility to breast cancer. All known breast cancer susceptibility genes are shown between the red and blue lines. No genes are believed to exist above the red line, and no genes have been identified below the blue line. Harris, 2010.

15 GENES DE REPARO DE DANO AO DNA Quando alterados, permitem mutações em diversos genes, contribuindo para a tumorigênese

16 GENÔMICA FUNCIONAL APLICADA À ONCOLOGIA – Medicina Genômica

17 Biomarcadores tumorais: Prática Clínica: diagnóstico ou para identificar riscos de ocorrência Estratificar doentes Identificar a gravidade ou progressão Prever um prognóstico ou monitorar um determinado tratamento para que seja menos provável que alguns efeitos secundários ocorram. Ferramenta que pode ajudar as entidades reguladoras a decidirem sobre a aprovação de um medicamento. MEDICINA GENÔMICA

18 BIOMARCADORES TUMORAIS Biomarcadores são componentes celulares (estruturais ou bioquímicos), que indicam a ocorrência de uma determinada função normal ou patológica, ou uma resposta a um agente farmacológico em um organismo Proteínas e carboidratos Genes: Mutações e SNPs microRNAs

19 BIOMARCADORES TUMORAIS Cerca de 10% de todos os tumores são primariamente causados por mutações germinativas de alta penetrância em genes de predisposição ao câncer Quando identificados, estas mutações comumente resultam em uma alteração significativa na função do produto do gene correspondente Associadas com o aumento de risco ao câncer quando comparados à indivíduos que não são portadores de tal mutação.

20 BIOMARCADORES TUMORAIS Embora clinicamente relevantes, mutações de alta e intermediária penetrâncias são incomuns (aumento limitado de risco). Estudos de associação de genoma (GWAS) identificaram também variações genéticas (SNPs), cuja associação com o risco para a doença geralmente são comuns (variação com fatores ambientais e estilo de vida). Atualmente, cerca de 100 SNPs estão associados ao risco de câncer, podendo ser utilizados como marcadores.

21 BIOMARCADORES TUMORAIS Marcadores Intermediários: medem alterações celulares e moleculares antes do aparecimento da malignidade Marcadores Diagnósticos: presentes em associação com a malignidade

22 PRINCIPAIS BIOMARCADORES APROVADOS PELO FDA BIOMARCADORTIPOFONTETIPO DE CÂNCER USO CLÍNICO α-FetoproteinaGlicoproteínaSoroTesticularEstadiamento CA 19-9CarboidratoSoroPancreáticoMonitoramento Secreção cervical Cérvice uterinaCervicalRastreamento Receptor do fator de crescimento epidérmico ProteínaCólon Seleção de terapia KITProteína (ICH) Tumor gastrointestinal GIST Diagnóstico e seleção de terapia HER2/NEUProteína (IHC)Tumor de mamaMama Prognóstico e seleção de terapia

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24 BIOMARCADORES TUMORAIS Maioria dos tumores não possui classificação molecular conhecida Biomarcadores desconhecidos ou não validados para uma detecção precoce, planejamento do tratamento ou alvo de terapia O diagnóstico ainda é baseado na morfologia de espécies de biópsia Limitações para determinar o potencial de um determinado tumor para progressão e resposta ao tratamento. DIFICULDADES:

25 GENES ASSOCIADOS AO RISCO DE CÂNCER Alguns genes encontram-se frequentemente mutados em casos de câncer. Manifestação clínica da doença por meio de quatro efeitos diferentes na função protéica: perda ou ganho de função, aquisição de uma propriedade nova ou expressão anômala do gene. TP53K-ras BRCA-1 e 2 HER2

26 TP53 (p53) Primeiro gene supressor de tumor a ser identificado Ativada frente a um dano do DNA Mobilização de outros genes do mecanismo de reparo Monitorar os estresses ocorridos no DNA, impedindo a célula de prosseguir com o processo de mitose até que este dano seja reparado, ou então, levando a mesma à apoptose.

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29 K-RAS Cromossomo 12p12.1 Peso molecular de 21 kD, pertencente a família RAS. A expressão da proteína K-ras, possui papel chave em rotas tecido-específicas, no crescimento celular, diferenciação e apoptose. CRC maior porcentagem de mutações (35-60%) Mutações relacionadas a resposta a tratamento

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31 BRCA1 E BRCA2 Cromossomos 17q21 e 13q12 Supressores tumorais O BRCA1 (5592pb) é envolvido no processo de proliferação celular, em resposta à estímulo hormonal, apoptose, recombinação gênica, ubiqüitinização e no remodelamento de cromatina BRCA2 (11385pb) é associado à ativação da transcrição e processos de reparo do DNA. BRCA1 e BRCA2 foi uma das primeiras utilizações práticas dos avanços em genômica

32 BRCA1 E BRCA2 Maioria das mutações: pequenas inserções, deleções ou mutações nonsense, que levam à introdução de um stop codon. Gerando uma proteína mais curta e não funcional. Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 determinam as variantes hereditárias da síndrome dos cânceres de mama e ovário. Risco 60-85% de câncer de mama, e 20-65% de câncer de ovário, até os 70 anos de idade. Mutações em BRCA2 também aumentam o risco de câncer de mama em homens.

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34 HER2 HER2/neu ou ERBB2 é a abreviatura de "Human Epidermal growth factor Receptor-type 2 Seu produto de expressão é uma proteína de membrana celular com atividade de tirosina- quinase. A ativação desta proteína de membrana é o mecanismo pelo qual a divisão e a proliferação são estimuladas

35 HER2 Aumento da expressão do HER2 origina uma transformação oncogênica e um comportamento tumoral mais agressivo. HER2 tornou-se uma ferramenta importante no diagnóstico, tratamento e prognóstico em casos de câncer da mama. A expectativa: também a outros tipos de tumores e possam estar disponíveis uma série de terapêuticas promissoras anti-HER2, para os doentes com tumores HER2-positivos.

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37 microRNAs Pequenos RNAs – 19/22 nucleotídeos Regulam a expressão gênica através de clivagem de mRNA - complementaridade Envolvidos em processos de: desenvolvimento celular, proliferação, diferenciação, e apoptose Genes codificadores de microRNAs correspondem a 1% do genoma e cerca de 30% de todos os genes tem sua expressão gênica regulada por microRNAs.

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39 microRNAs e câncer

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41 OBRIGADA!


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