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Amplificação Gênica na Carcinogênese Lucas Araújo de Azeredo Luciana Otero Lima.

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Apresentação em tema: "Amplificação Gênica na Carcinogênese Lucas Araújo de Azeredo Luciana Otero Lima."— Transcrição da apresentação:

1 Amplificação Gênica na Carcinogênese Lucas Araújo de Azeredo Luciana Otero Lima

2 AMPLIFICAÇÃO GÊNICA É a expansão no número de cópias de um gene em um genoma celular. É a expansão no número de cópias de um gene em um genoma celular. Ocorre por erro na replicação do DNA genômico resulta da replicação redundante de uma mesma seqüência de DNA. Ocorre por erro na replicação do DNA genômico resulta da replicação redundante de uma mesma seqüência de DNA. Produz anormalidades cariotípicas. Produz anormalidades cariotípicas.

3 Tem papel principal no desenvolvimento embrionário – aumento programado da expressão dos genes Tem papel principal no desenvolvimento embrionário – aumento programado da expressão dos genesExemplos: Oócitos de anfíbios requerem muita proteína – amplificação dos genes responsáveis pelo rRNA. Oócitos de anfíbios requerem muita proteína – amplificação dos genes responsáveis pelo rRNA. Drosophila – amplificação de genes responsáveis pelo córion do oócito de Drosophila Drosophila – amplificação de genes responsáveis pelo córion do oócito de Drosophila E.coli – amplificação do alelo LAC para acentuar a produção de lactase quando na ausência de glicose E.coli – amplificação do alelo LAC para acentuar a produção de lactase quando na ausência de glicose Presente em Tumores Humanos Presente em Tumores Humanos AMPLIFICAÇÃO GÊNICA

4 HSR – Regiões Homogêneas de Coloração segmentos de DNA intracromossômico segmentos de DNA intracromossômico forma regiões grandes no genoma que: forma regiões grandes no genoma que: não apresentam bandas quando submetidas à técnica de banda-G não apresentam bandas quando submetidas à técnica de banda-G podem ser detectadas por hibridização in situ com sonda fluorescente (FISH) podem ser detectadas por hibridização in situ com sonda fluorescente (FISH) DM – Duplos Cromossomos Diminutos (Double Minutes) círculos de DNA extracromossômico com 1 a 2 milhões de pb que se replicam autonomicamente círculos de DNA extracromossômico com 1 a 2 milhões de pb que se replicam autonomicamente cromossomos miniatura cromossomos miniatura não apresentam centrômero - segrega ao acaso para as células-filhas não apresentam centrômero - segrega ao acaso para as células-filhas AMPLIFICAÇÃO GÊNICA

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7 Alterações cromossomais em células cancerosas refletindo amplificação gênica proto-oncogene myc amplificado e detectado por FISH HSM DM

8 OBJETIVO Esta revisão discute: Esta revisão discute: o papel principal da amplificação gênica na progressão de carcinomas; o papel principal da amplificação gênica na progressão de carcinomas; uso dos produtos da amplificação como marcadores genéticos pra doença; uso dos produtos da amplificação como marcadores genéticos pra doença; possíveis princípios terapêuticos para o desenvolvimento de drogas para o tratamento de alguns tipos de tumores. possíveis princípios terapêuticos para o desenvolvimento de drogas para o tratamento de alguns tipos de tumores.

9 Amplificação Gênica na Carcinogênese Etiologia da amplificação na carcinogênese não é bem entendida: Etiologia da amplificação na carcinogênese não é bem entendida: Resultado da instabilidade genética Resultado da instabilidade genética Amplificação Gênica age como um mecanismo genético de ativação de oncogenes Amplificação Gênica age como um mecanismo genético de ativação de oncogenes Amplificação de gene conduz a um aumento na expressão dos genes provoca aumento expressão proteína Amplificação de gene conduz a um aumento na expressão dos genes provoca aumento expressão proteína Pode desencadear tumores Pode desencadear tumores Confere uma vantagem seletiva durante as fases neoplásicas Confere uma vantagem seletiva durante as fases neoplásicas Embora a amplificação do gene pareça ser o mecanismo principal conduzindo a super-expressão de proteínas em neoplasias, o ganho de cópias de gene através de polissomia também pode resultar em alto nível protéico Embora a amplificação do gene pareça ser o mecanismo principal conduzindo a super-expressão de proteínas em neoplasias, o ganho de cópias de gene através de polissomia também pode resultar em alto nível protéico Exemplos de Oncogenes:CCND1; c-MYC, ERBB2, EGFR e MDM2 Exemplos de Oncogenes:CCND1; c-MYC, ERBB2, EGFR e MDM2 Amplicons Amplicons

10 (2p23-24) Oncogene MYCN (2p23-24) Codifica fator de transcrição de 65 KDa Codifica fator de transcrição de 65 KDa forma heterodímero obrigatório com a fosfoproteína nuclear MAX forma heterodímero obrigatório com a fosfoproteína nuclear MAX Liga-se ao DNA numa região específica e inicia a transcrição gênica Liga-se ao DNA numa região específica e inicia a transcrição gênica Amplificação associada com tumor agressivo papel importante na progressão tumoral Amplificação associada com tumor agressivo papel importante na progressão tumoral Amplificação em DM ou HSM Amplificação em DM ou HSM Encontrado em neuroblastoma de estágios mais avançados indica mau prognóstico Encontrado em neuroblastoma de estágios mais avançados indica mau prognóstico Amplicon pode conter outros genes que afetem o fenótipo Amplicon pode conter outros genes que afetem o fenótipo EX: co-ampliado com DDX1 pio/sem diferença significante/melhor prognóstico ??? EX: co-ampliado com DDX1 pio/sem diferença significante/melhor prognóstico ??? Amplificação Gênica na Carcinogênese

11 c-MYC (8q24) Oncogene c-MYC (8q24) Proteína MYC se liga a outras proteínas e permite a célula entrar no ciclo ; Proteína MYC se liga a outras proteínas e permite a célula entrar no ciclo ; Amplificação aumenta proliferação e está associada com tumores mais agressivos; Amplificação aumenta proliferação e está associada com tumores mais agressivos; Relacionada a cânceres de mama, de células hepáticas e tumores pulmonares; Relacionada a cânceres de mama, de células hepáticas e tumores pulmonares; Amplificação Gênica na Carcinogênese

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13 Outros exemplos de co-amplificação e tumores: Outros exemplos de co-amplificação e tumores: MDM2 e CDK4 (12q14-15) MDM2 e CDK4 (12q14-15) CCND, INT-2, EMS1 e HST-1: freqüentemente amplificados em carcinomas de mama, bexiga,cabeça e pescoço, pulmão e esôfago. (11q13) CCND, INT-2, EMS1 e HST-1: freqüentemente amplificados em carcinomas de mama, bexiga,cabeça e pescoço, pulmão e esôfago. (11q13) Amplificação Gênica na Carcinogênese

14 CCND1 (gene da ciclina D1) CCND1 (gene da ciclina D1) Amplificação ocorre no início dos tumores e persiste nas fases avançadas Amplificação ocorre no início dos tumores e persiste nas fases avançadas Difícil prognóstico, invasão local, metástases em linfonodos e aumento de recorrência e, em alguns casos, redução do tempo de vida e resistência a quimioterapia Difícil prognóstico, invasão local, metástases em linfonodos e aumento de recorrência e, em alguns casos, redução do tempo de vida e resistência a quimioterapia Expressão aumentada – células neoplásicas; Expressão aumentada – células neoplásicas; Regula a transição de G1 a S no ciclo celular formando complexos com cdk; Regula a transição de G1 a S no ciclo celular formando complexos com cdk; Amplificação gene D1 - adenocarcinoma de mama, carcinomas de células escamosas, esôfago, bexiga Amplificação gene D1 - adenocarcinoma de mama, carcinomas de células escamosas, esôfago, bexiga Amplificação Gênica na Carcinogênese

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16 c-MET Localizado na região 7q31-q32; Localizado na região 7q31-q32; Oncogene que codifica fatores crescimento de Hepatócitos(HGF); Oncogene que codifica fatores crescimento de Hepatócitos(HGF); Sua aparição indica progressão tumoral – nunca está presente nas primeiras fases tumorais; Sua aparição indica progressão tumoral – nunca está presente nas primeiras fases tumorais; Relacionado ao Câncer Gástrico; Relacionado ao Câncer Gástrico; Amplificação correlata com a fase do tumor. Amplificação correlata com a fase do tumor. Amplificação Gênica na Carcinogênese

17 ERBB2 ou HER-2/neu Gene localizado na região 17q11-q12 ; Gene localizado na região 17q11-q12 ; Amplificação deste gene foi descoberto em cânceres de bexiga; Amplificação deste gene foi descoberto em cânceres de bexiga; Relacionado a Câncer de Mama e Tumores Pulmonares; Relacionado a Câncer de Mama e Tumores Pulmonares; Codifica fosfoglicoproteína de membrana que se assemelha ao Receptor de Fator de Crescimento Epidermal (EGFR); Codifica fosfoglicoproteína de membrana que se assemelha ao Receptor de Fator de Crescimento Epidermal (EGFR); ERBB2 – atua como receptor tirosina quinase; ERBB2 – atua como receptor tirosina quinase; Amplificação relacionada com aumento do receptor na membrana. Amplificação relacionada com aumento do receptor na membrana. Amplificação Gênica na Carcinogênese

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19 ANTI-APOPTOSE PROLIFERAÇÃO CELULAR

20 ImunoHistoquímica de Glândulas Mamárias Neoplásicas ( fixadas em Parafina ) Utilizou-se anticorpo anti-HER2/neu ERBB2 ou HER-2/neu

21 ImunoHistoquímica de Mama comparando células mamárias com superexpressão de HER2/neu e células normais.

22 ERBB2 ou HER-2/neu Fish – Núcleo de célula mamária com presença de amplificação gênica de HER2/ne

23 ERBB2 ou HER-2/neu A Expressão aumentada deste gene têm sido estudada para desenvolver um tratamento inovador: A Expressão aumentada deste gene têm sido estudada para desenvolver um tratamento inovador: Uso de anticorpo monoclonal Herceptina (trastuzumab) Uso de anticorpo monoclonal Herceptina (trastuzumab) Função da Herceptina: Se liga ao receptor codificado pela ERBB2 ; Se liga ao receptor codificado pela ERBB2 ; Regular negativamente a ERBB2, inibindo a sinalização de progressão celular e bloqueando a divisão; Regular negativamente a ERBB2, inibindo a sinalização de progressão celular e bloqueando a divisão; In vivo – inibe a angiogênese e bloqueando o tumor. In vivo – inibe a angiogênese e bloqueando o tumor.

24 Conclusões As regiões com amplificação gênica no genoma determinam vários tipos de tumores, conforme o tipo celular; As regiões com amplificação gênica no genoma determinam vários tipos de tumores, conforme o tipo celular; A avaliação de genes amplificados (isoladamente ou em amplicons) pode ser úteis no diagnóstico e na patogênese dos tumores, além de ajudar na identificação de outros genes; A avaliação de genes amplificados (isoladamente ou em amplicons) pode ser úteis no diagnóstico e na patogênese dos tumores, além de ajudar na identificação de outros genes; Análise detalhada das áreas amplificadas, estudos funcionais e marcação de proteínas oncogências podem revelar novas informações sobre neoplasias; Análise detalhada das áreas amplificadas, estudos funcionais e marcação de proteínas oncogências podem revelar novas informações sobre neoplasias; Inibição da expressão de oncogenes poderia se suficiente para bloquear e regredir o tumor. Inibição da expressão de oncogenes poderia se suficiente para bloquear e regredir o tumor.

25 Bibliografia Gene amplification in carcinogenesis Lucimari Bizari1, Ana Elizabete Silva 1 and Eloiza H. Tajara 2 1 Universidade Estadual Paulista, Departamento de Biologia, São José do Rio Preto, SP, Brazil. 2 Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, Departamento de Biologia Molecular, São José do Rio Preto, SP, Brazil.


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