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Furosemida e lesão renal aguda em recém-nascidos Furosemide and acute kidney injury in neonates N E Moghal1, M Shenoy2 1 Royal Victoria Infirmary, Newcastle.

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1 Furosemida e lesão renal aguda em recém-nascidos Furosemide and acute kidney injury in neonates N E Moghal1, M Shenoy2 1 Royal Victoria Infirmary, Newcastle upon Tyne, UK 2 Royal Manchester Children’s Hospital, Manchester, UK Correspondence to: Dr N E Moghal, Royal Victoria Infirmary, Queen Victoria Road, Newcastle upon Tyne NE1 4LP, UK; Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition 2008;93:F313-F316 Hospital Regional da Asa Sul Escola Superior em Ciências da Saúde Internato em Pediatria Fabiana de Sousa Borges Gabriela F. Lins de Albuquerque Marcelo R. Alves Coordenação; Paulo R. Margotto 12/8/2008

2 Introdução  A lesão renal aguda é caracterizada por perda da função renal em um período de horas ou dias, resultando em falha na excreção das escórias nitrogenados e na manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico.  Definição funcional: • acúmulo de elementos que normalmente ocupam o espaço intracelular (potássio, fosfato) • elevação dos níveis de uréia

3 Introdução • reabsorção tubular inadequada de sódio e bicarbonato e inadequada excreção de água  Classificação segundo o débito urinário: • anúrica • oligúrica (débito ‹ 0,5ml/kg/h) • não-oligúrica  A incidência de lesão renal aguda é de 3-8% em recém-nascidos patológicos admitidos em centros de terapia intensiva, podendo chegar a 79% em recém-natos‹1500g.

4 Introdução  Etiologia da lesão renal aguda a) Pré-renal (85%) • Volume intravascular inadequado: desidratação desidratação perda excessiva de fluidos gastrintestinais perda excessiva de fluidos gastrintestinais hemorragia hemorragia perdas para o terceiro espaço perdas para o terceiro espaço

5 Introdução • Falha de bomba ou pressão de perfusão inadequada: hipóxia ou isquemia hipóxia ou isquemia hipotensão hipotensão sepse sepse ducto arterial patente ducto arterial patente

6 Introdução b) Renal ou intrínseca (11%) • Necrose tubular aguda hipóxia ou isquemia hipóxia ou isquemia drogas (ex: gentamicina) drogas (ex: gentamicina) toxinas (ex: mioglobina) toxinas (ex: mioglobina) • Vascular trombose de veia renal trombose de veia renal trombose de aorta ou artéria renal trombose de aorta ou artéria renal

7 Introdução • Alterações congênitas do parênquima doença renal multicística doença renal multicística doença renal policística doença renal policística c) Pós-renal (3%) • Obstrução renal bilateral bilateral obstrução ureteral bilateral obstrução ureteral bilateral alterações da bexiga (ex:bexiga neurogênica) alterações da bexiga (ex:bexiga neurogênica) obstrução ureteral (válvula uretral posterior) obstrução ureteral (válvula uretral posterior)

8 Introdução  Conduta inicial na lesão renal aguda: • avaliar a volemia do paciente • manter a pressão arterial adequada para a idade • corrigir acidose • uso da Furosemida • eliminar fatores que possam piorar o comprometimento renal (aminoglicosídeos e indometacina)

9 Introdução  Fatores predisponentes para lesão renal aguda em neonatos: • prematuridade • sepse, hipóxia, hipotensão • persistência do ducto arterioso • acidose, catabolismo • ventilação mecânica

10 Introdução  O principal evento fisiopatológico na doença é a intensa vasoconstrição nas arteríolas aferente e eferente, resultando em diminuição da taxa de filtração glomerular.

11 Mecanismos de ação da Furosemida  É um diurético de alça que age no ramo ascendente espesso da alça de Henle ( 98% da droga está ligada a albumina e somente pequena quantidade da droga é filtrada)  Uma vez no lúmen tubular, a droga se liga reversivelmente ao cotransportador Na/K/2Cl inibindo a reabsorção desses íons. O acúmulo dos mesmos leva a uma alteração da carga de membrana inibindo também a reabsorção passiva de potássio, cálcio e magnésio.  Furosemida reduz a reabsorção de sódio e cloreto nos túbulos proximal e distal por mecanismos ainda não conhecidos, mas que provavelmente envolvem a inibição da anidrase carbônica.

12 Mecanismos de ação da Furosemida  A redução na reabsorção de NaCl aumenta a osmolaridade intraluminal e diminui a osmolaridade da medula intersticial levando a maior excreção de sódio e água.  Ao inibir o cotransportador Na/K/2Cl a furosemida protege as células tubulares.  O fluxo sanguíneo renal aumenta com a administração da droga.  O aumento do débito urinário causado pela Furosemida “lava” os túbulos renais de debris celulares, diminuindo a obstrução dos mesmos.

13 Mecanismos de ação da Furosemida

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15 Base clínica para o uso da furosemida na lesão renal aguda Base clínica para o uso da furosemida na lesão renal aguda • É razoável concluir que o uso de furosemida pode ser considerado em neonatos que estão em curso de desenvolver lesão renal aguda e tornam- se oligúricos, depois de uma análise e correção dos fatores contribuintes.

16 Base clínica do uso da furosemida na lesão renal aguda Base clínica do uso da furosemida na lesão renal aguda • POR QUÊ? - Embora não haja indícios em adultos que furosemida em altas doses melhore a sobrevida ou altere o curso da lesão renal aguda, se administrada na hora certa, pode converter lesão renal aguda oligúrica em não-origúrica em casos onde seu estabelecimento parecia inevitável. - Embora não haja indícios em adultos que furosemida em altas doses melhore a sobrevida ou altere o curso da lesão renal aguda, se administrada na hora certa, pode converter lesão renal aguda oligúrica em não-origúrica em casos onde seu estabelecimento parecia inevitável. - Lesão renal não-oligúrica está associada a melhores resultados e sugere-se que pacientes que responderam a furosemida poderiam ter tido lesão renal aguda menos severa primeiramente. - Lesão renal não-oligúrica está associada a melhores resultados e sugere-se que pacientes que responderam a furosemida poderiam ter tido lesão renal aguda menos severa primeiramente.

17 Base clínica do uso da furosemida na lesão renal aguda Base clínica do uso da furosemida na lesão renal aguda • QUANDO? - Antes de tratar lesão renal aguda oligúrica, deve-se dar uma atenção à correção da hipotensão e acidose. - Antes de tratar lesão renal aguda oligúrica, deve-se dar uma atenção à correção da hipotensão e acidose. - Importante controlar o balanço hídrico. - Importante controlar o balanço hídrico. - Pode ser necessário sondagem uretral, para melhor controle do débito urinário. - Pode ser necessário sondagem uretral, para melhor controle do débito urinário. - A medição do sódio urinário e o cálculo da fração de excreção do sódio pode ajudar na avaliação da reposição volêmica. - A medição do sódio urinário e o cálculo da fração de excreção do sódio pode ajudar na avaliação da reposição volêmica. - É necessário reavaliar clinicamente após cada intervenção. - É necessário reavaliar clinicamente após cada intervenção.

18 Base clínica do uso da furosemida na lesão renal aguda Base clínica do uso da furosemida na lesão renal aguda • VIA: - Embora a biodisponibilidade oral da furosemida seja boa, ela pode variar de 10 a 100%. - Como na lesão renal aguda uma ação rápida é desejável, a melhor via de administração é a intravenosa (IV). - Resposta inicial pode ser observada em 2-5 minutos após a infusão IV, com pico de ação em 30 minutos, quando a função renal está preservada, e duração de 2-4 horas.

19 Base clínica do uso da furosemida na lesão renal aguda Base clínica do uso da furosemida na lesão renal aguda • DOSE: - Tradicionalmente a dose em bolus de 0,5- 1mg/kg é recomendado, mas não será suficiente em um neonato doente. - Com diminuição da perfusão renal, há uma redução da distribuição renal da droga. - RN com Insuficiência renal aguda (IRA), os ácidos orgânicos retidos competem com a furosemide para a secreção tubular proximal ( SOMENTE 10-20% DA DROGA É SECRETADA PARA O LUMEN TUBULAR) - Assim, as doses na são maiores: 2-5mg/kg em bolus, com taxa máxima de 4mg/kg/min.

20 Base clínica do uso da furosemida na lesão renal aguda Base clínica do uso da furosemida na lesão renal aguda • Bebês a termo podem receber furosemida a cada 6 horas. • Bebês pré-termo com idade gestacional (IG) ≥32 semanas, a doga deve ser administrada a cada 12h. • Bebês pré-termo com IG<32 semanas, dose a cada 24 horas, em vista da longa meia-vida. • O risco de acúmulo e ototoxicidade é uma complicação evitável.

21 Base clínica do uso da furosemida na lesão renal aguda Base clínica do uso da furosemida na lesão renal aguda • BOLUS x CONTÍNUO - Estudos em neonatos submetidos a cirurgia cardíaca demonstraram que, quando comparado com a dose em bolus de 1mg/kg /dia a cada 4 horas, a dose contínua de 0,1mg/kg/h produz comparável débito urinário com menor dose de furosemida e menor flutuação no débito urinário (consultem na referência Sing NC et al e Luciani GB et al) - Estudos em neonatos submetidos a cirurgia cardíaca demonstraram que, quando comparado com a dose em bolus de 1mg/kg /dia a cada 4 horas, a dose contínua de 0,1mg/kg/h produz comparável débito urinário com menor dose de furosemida e menor flutuação no débito urinário (consultem na referência Sing NC et al e Luciani GB et al) - Na lesão renal aguda não há papel do uso de infusão contínua de furosemide A MENOS que bom débito urinário após uma dose em bolus. - Na lesão renal aguda não há papel do uso de infusão contínua de furosemide A MENOS que bom débito urinário após uma dose em bolus. -Na IRA a dose em bolus é mais comumente usada -Na IRA a dose em bolus é mais comumente usada

22 Base clínica do uso da furosemida na lesão renal aguda Base clínica do uso da furosemida na lesão renal aguda • Efeitos adversos: - Hiponatremia e hipocalemia. - Instabilidade hemodinâmica. - O uso regular pode causar alcalose metabólica hipoclorêmica e hipercalciúria levando a nefrocalcinose. - Ototoxicidade(pode ser prevenível evitando: - acúmulo da droga, rápida administração em bolus e uso concomitante com aminoglicosídeos) - Alteração no ritmo cardíaco. - Alterações dermatológicas, como eritema multiforme.

23 Determinação do volume intravascular em neonatos 1. Peso: medidas seriadas podem fornecer proveitosos dados. 2. Índice cardíaco: taquicardia pode ser indicador de hipovolemia. 3. Pressão sanguínea: baixa pressão indica hipovolemia grave. 4. Uréia sérica: aumento desproporcional da concentração de uréia comparada com a concentração de creatinina pode refletir hipovolemia. 5. Sódio urinário: valores <20mmol/l em lesão pré-renal aguda, mas neonatos <30 semanas de IG têm perdas maiores na primeira semana de vida. 6. Excreção parcial do sódio: <1% reflete hipovolemia em bebês a termo; em neonatos <32 semanas IG pode ser acima de 2,5%. 7. Osmolalidade urinária: não é muito utilizado, como a osmolalidade urinária máxima em neonatos <30 semanas de IG é apenas 300mosmol/kg.

24 Interações Medicamentosas • Indometacina: - Administração simultânea de furosemida e indometacina para o fechamento de ducto patente foi sugerido para prevenir a toxicidade renal da indometacina, embora uma revisão sistemática não achou conclusões evidentes para apoiar essa prática: pode ocorrer inclusive aumento do risco de falha do fechamento do ducto arterioso (consultem Brion LP et al) - O uso de antiinflamatórios não-esteróides em casos de desidratação leve pode contribuir para a lesão renal aguda pela inibição da produção de prostaglandina, que se torna crítica na manutenção da taxa de filtração glomerular no estado de desidratação

25 Interações Medicamentosas • Antibióticos: - Ocorre redução do clearance renal de gentamicina após administração de furosemida, podendo justificar o aumento da nefrotoxicidade - Em crianças com insuficiência renal crônica, a administração de furosemida e aminoglicosídeos foi associado com a incidência de surdez neurossensorial - Um estudo neonatal recente reportou que a administração simultânea de diuréticos com aminoglicosídeos e vancomicina encontra-se relacionada com a perda auditiva neurossensorial (consultem Robertson CM e t al)

26 Interações Medicamentosas • IECA: Inibidores da enzima conversora de angiotensina - O sistema renina-angiotensina tem um papel importante na manutenção da taxa de filtração glomerular em neonatos doentes, portanto os IECA devem ser usados com extrema cautela nestes pacientes - Tratamento concomitante de captopril com furosemida pode resultar em efeito hipotensivo adicional - O uso de IECA deve ser evitado em caso de lesão renal aguda pela redução da pressão intraglomerular e retenção de potássio

27 Estudos Futuros Estudos Futuros • Considerando a importância do problema e a complexa dinâmica de neonatos doentes, resultados significativos dependerão de estudos multicêntricos com padronização de definições e tratamentos • Uma alternativa é usar o modelo industrial e definir cuidados padronizados universais e relatar dados para ajudar a análise de riscos de lesões renais agudas, atuando precocemente aos primeiros sinais de alerta e elaborando uma resposta adequada às variáveis, incluindo a introdução da furosemida a tempo de prevenir o desenvolvimento de lesão renal aguda grave diálise-dependente • A introdução de novas estratégias de tratamento e terapias permitiria análises estatísticas mais significantes.

28 Conclusões Conclusões • Lesão renal aguda é um problema comum na unidade intensiva neonatal e é predominantemente resultante de etiologias pré-renais como hipóxia, hipovolemia e hipotensão • Furosemida é um potente diurético de alça que atua inibindo a reabsorção ativa de sódio, potássio e cloro • Pela ação mediada por prostaglandina, a furosemida pode reverter potencialmente nefropatia vasomotora, aumentar o fluxo sanguíneo renal, principalmente a administração em bolus

29 Conclusões Conclusões • Embora faltem dados de estudos controlados, furosemida tem sido utilizada em neonatos com lesão renal aguda na esperança de que esta possa prevenir a progressão para insuficiência renal • Em neonatos com lesão renal aguda, a conversão de lesão oligúrica para não-oligúrica facilita o controle clínico

30 Conclusões Conclusões • No caso se ausência de resposta a uma dose em bolus de furosemida, não há motivo de administração de novas doses, já que estas podem estar associadas a efeitos adversos severos tal como ototoxicidade • Administração de furosemida com outras drogas tais como aminoglicosídeos, indometacina e IECA deve ser realizada com cautela

31 Conclusões Conclusões • Embora faltem dados de estudos controlados, o uso de furosemida deve ser considerado em neonatos que evoluem com lesão renal aguda • Seu uso deve ser imediato e em doses adequadas para manter testar e manter seu efeito

32 Referências do artigo: • Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV Acute renal failure. N Engl J Med 1996; 334: 1448–60.[Free Full Text] [Free Full Text] • Moghal NE, Embleton ND Management of acute renal failure in the newborn. Semin Fetal Neonatal Med 2006; 11: 207– 13.[CrossRef][Medline] [CrossRef][Medline][CrossRef][Medline] • Agras PI, Tarcan A, Baskin E, et al. Acute renal failure in the neonatal period. Ren Fail 2004; 26: 305–9.[CrossRef][Medline] [CrossRef][Medline][CrossRef][Medline] • Stapleton FB, Jones DP, Green RS Acute renal failure in neonates: incidence, etiology and outcome. Pediatr Nephrol 1987; 1: 314– 20.[CrossRef][Medline] [CrossRef][Medline][CrossRef][Medline] • Cataldi L, Leone R, Moretti U, et al. Potential risk factors for the development of acute renal failure in preterm newborn infants: a case-control study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90: F514–19.[Abstract/Free Full Text] [Abstract/Free Full Text] • Hentschel R, Lodige B, Bulla M Renal insufficiency in the neonatal period. Clin Nephrol 1996; 46: 54–8.[Medline] [Medline] • Andreoli SP Acute renal failure in the newborn. Semin Perinatol 2004: 2: 112–23.

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37 Obrigado! Dr. Paulo R. Margotto; Ddos Fabiana, Marcelo e Gabriela


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