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PublicouMatheus Pardo Alterado mais de 9 anos atrás
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Formas Farmacêuticas Modernas de Liberação Controlada
FR602 – Farmacotécnica Curso de Graduação em Farmácia 03/12/2009 Formas Farmacêuticas Modernas de Liberação Controlada Julia Nogueira Varella RA: Cibele Zanardi Esteves RA: Martha Cristina Brito Barreira RA: Thays Castelhano RA:
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INTRODUÇÃO As formas farmacêuticas podem ser classificadas em:
liberação convencional; liberação modificada. As formas farmacêuticas com liberação convencional são desenvolvidas para liberar o fármaco rapidamente após a administração, sendo empregados nesses sistemas diluentes solúveis, desintegrantes e/ou outros recursos que favorecem os processos de liberação e dissolução do fármaco. Em contrapartida, as formas farmacêuticas de liberação modificada são concebidas para modularem a liberação do fármaco, retardando ou prolongando a sua dissolução. Diversas tecnologias podem ser empregadas para promover a liberação gradual de um fármaco veiculado em uma forma farmacêutica.
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INTRODUÇÃO Expressões para definição dos variados sistemas de liberação de fármacos: liberação retardada (RETARD); liberação repetida; liberação controlada; liberação sustentada, entre outras. Este amplo leque de designações deve-se ao fato de surgirem classificações ligadas tanto a ação farmacológica propriamente dita como ao processo tecnológico de obtenção dos medicamentos. Não há definição legal na legislação Brasileira, assim como nas legislações internacionais. Dentre os vários termos, o mais adequado, segundo a maioria dos autores, é liberação controlada, por ser mais geral, englobando todos os outros sem, no entanto, especificar exatamente o tipo de controle existente e de que maneira este é alcançado.
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Sistema de Liberação Controlada
Figura 1. Comparação ilustrativa das variações de concentração de fármacos administrados por métodos convencionais de multidosagem (a) e sistema de liberação controlada (b), sendo A a administração do fármaco.
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Vantagens Tipo Vantagens Farmacológica
* Manter nível terapêutico com baixa oscilação * Impedir níveis tóxicos e efeitos colaterais locais e sistêmicos * Evitar subníveis terapêuticos * Aumentar concentrações plasmáticas de princípios ativos de meia-vida plasmática relativamente curta * Maior segurança na utilização de alguns fármacos de elevada potência Eficácia do Tratamento (Aderência do paciente) * Maior comodidade pela diminuição do número de administrações diárias * Facilita adesão do paciente ao tratamento * Administração noturna pode ser evitada * Efeitos indesejados reduzidos * Economia Tabela 1. Vantagens dos Sistemas de Liberação Controlada de Fármacos.
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Desvantagens Custo inicial é mais elevado que as formas farmacêuticas convencionais; Cinética de liberação é dependente da integridade da forma farmacêutica; Restrições para fármacos com baixo tempo de meia-vida, com dificuldade de absorção no trato gastro-intestinal e muito potentes (toxicidade); Impossibilidade de interrupção do efeito terapêutico imediato em caso de intoxicação ou intolerância; Risco de acumulação do fármaco com velocidade de eliminação lenta; Dificuldade de adaptação da posologia às diferentes farmacocinéticas interindividuais.
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Características Em termos gerais, os fármacos que mais se adaptam a estes sistemas possuem as seguintes características: - Velocidades médias de absorção e excreção; - Absorção uniforme no trato gastro-intestinal; - Absorção em doses relativamente pequenas; - Margem de segurança relativamente larga; - Utilização no tratamento de doenças crônicas em vez de agudas.
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Tecnologia Farmacêutica para Produção de Medicamentos de Liberação Controlada
Existem numerosos métodos para regular tanto o acesso quanto à disponibilidade de um ativo no seu local de ação, que vão desde métodos mecânicos, físico-químicos e químicos aplicados as formas farmacêuticas convencionais ou a sofisticados dispositivos. Todas as formulações de liberação controlada utilizam uma “barreira” química ou física para proporcionar uma liberação lenta da dose de manutenção. Muitas técnicas de obtenção têm sido utilizadas para formar essa barreira nas formas farmacêuticas sólidas, incluindo: - utilização de revestimentos; - incrustação do fármaco na matriz de cera ou plástica; - microencapsulação; - ligação química a resinas de permuta iônica; - incorporação em uma bomba osmótica.
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Sistemas de Liberação A melhoria no desenvolvimento de sistemas de liberação controlada depende estritamente da seleção de um agente apropriado capaz de controlar a liberação do fármaco. Os agentes ideais para essas preparações devem garantir que o fármaco seja liberada no sítio certo, na dose certa e no tempo requerido.
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Sistemas de Liberação 1. Sistemas Matriciais
Matrizes hidrofílicas: diversos polímeros hidrofílicos e em, sua maioria biodegradáveis são aplicados para obtenção de formas farmacêuticas bioadesivas, em sua grande maioria mucoadesivas. Ex: uso em vacinas. Matrizes hidrofóbicas ou lipídicas: lipossomas. Vantagens: versatilidade; eficácia; baixo custo; produção que recorre a equipamentos e técnicas convencionais; incorporação de quantidades relativamente elevadas de fármacos.
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Sistemas de Liberação 2. Sistema Reservatório 3. Bombas Osmóticas
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Sistemas de Vetorização de Fármacos
1. Nanossistemas: Lipossomas; Nanopartículas: nanocápsulas e nanoesferas. 2. Microssistemas: - Micropartículas: microcápsulas e microesferas; - Emulsões múltiplas; - Microemulsões.
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Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais
Formas Farmacêuticas sólidas de uso oral podem ser: Monoparticuladas: unidade funcional de liberação única – comprimido ou cápsula. Multiparticulada: fármaco dividido em várias subunidades funcionais de liberação que podem ser grânulos, pellets ou minicomprimidos, veiculados em cápsulas ou comprimidos.
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Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais
Tecnologias de sustentação de liberação Matriciais: a matriz pode ser hidrofílica ou hidrofóbica e a liberação do fármaco pode envolver processos de intumescimento do polímero, difusão do fármaco e erosão da matriz.
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Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais
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Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais
Tecnologias de sustentação de liberação Sistema Reservatório: núcleo (comprimido, grânulo, pellet ou minicomprimido) contendo um fármaco é revestido por uma membrana polimérica. Também pode se fazer camadas alternadas de ativo e polímero insolúvel.
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Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais
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Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais
Tecnologias de sustentação de liberação Bombas Osmóticas: utilizam pressão osmótica para modular a liberação do fármaco. A FF é constituída por um núcleo (comprimido, cápsula gelatinosa dura ou mole) revestido por uma membrana semipermeável que possui orifício feito a laser.
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Tecnologias de liberação prolongada para formas farmacêuticas orais
´Push-Pull´: um compartimento com o ativo e outro com um polímero hidrofílico (agente osmótico).
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Lipossoma Vesículas formadas por fosfolipídeos de origem natural ou sintética, esteróis e um antioxidante. Lipídeos utilizados tendem a formar uma bicamada estável em solução aquosa (ex: fosfatidilcolina e fosfatidilglicerol). Temperatura de transição de fase (TC): camada lipídica passa de gel para cristal-líquido. As cadeias lipídicas influenciam na TC, dando diferente fluidez às membranas do lipossoma, de acordo com sua composição. A permeabilidade do lipossoma é baixa quando a temperatura do meio é menor que a TC, influenciando na medida em que o soluto sai do Lipossoma.
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Lipossoma Tipos de Lipossomas Unilamelar Multilamelar
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Produção de Lipossomas
Lipídeos dissolvidos em solvente orgânico e evaporado – formação de filme lipídico. Hidratação com água ou solução tampão sobre agitação magnética – dispersão de lipossomas multilamelares. Processos mecânicos (extrusão, prensa de French, homogeinizador /fluidificador e sonicação), químicos (injeção de etanol ou éter) e eletrostáticos podem ser empregados para formação de lipossomas unilamelares grandes e pequenos.
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Lipossoma
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Lipossoma
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Lipossoma com corante azul e 99mTc
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Lipossoma
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Lipossoma Imunolipossomas: lipossoma multilamelar contendo AZT e anticorpos anti-HLA – injeção subcutânea – duração de 2 semanas no caso do indinavir. TAT (trans-activating transcriptor): peptídeo presente na superfície do HIV. Lipossoma modificado com TAT: pesquisas para entrega de antiretrovirais no sistema imune. Lipossomas Galactosilados: entrega de AZT e Estavudina com diminuição da toxicidade do ativo.
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Nanocristais
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Função Aumentar superfície de contato
Favorecer solubilização e absorção Melhor biodisponibilidade
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Forma farmacêutica Suspensão aquosa de cristais nanoméricos
- filme tensoativo Vantagens: melhorar solubilidade em meio (aquoso/orgânico) facilidade no processo produtivo Desvantagens: resíduos de solventes
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Técnicas de produção Bottom up ou precipitação
Top down ou redução particular Microfluidização
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Bottom up ou precipitação
Dissolução em solvente orgânico Precipitação por adição de não – solvente Formação de nanocristais amorfos
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Bottom up ou precipitação
Desvantagens Dificuldade em manter tamanho reduzido das partículas (fenômeno Ostawald rippening: aumento dos cristais em meio aquoso) Vantagens Equipamento simples transposição para escala industrial Baixo custo
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Top down ou redução particular
Homogeneização por alta pressão
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Top down ou redução particular
Vantagens Baixo aumento de temperatura Aumento da pressão não chega a provocar degradação na maioria das moléculas
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Microfluidização Câmara em Z e em Y Aplicação: rapamune
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Insulinas- tipos Início de efeito Período de concentração máxima
Duração do efeito Liberação controlada -> evitar hipo ou hiperglicemia
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Microesferas
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Microesferas Dificuldades: Construir esferas inertes e homogêneas
Colocar o material a ser transportado dentro
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A Pele Estrato córneo camada mais externa e queratinizada. Difícil penetração.
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Fatores que afetam a absorção percutânea
Propriedades físico químicas : peso molecular, solubilidade, coeficiente de partição, constante de dissociação. A concentração do fármaco; Tamanho da área aplicada; Apresentação de maior afinidade com a pele do que com o veículo; Peso molecular entre 100 e 800 e solubilidade em lipídeos e água; Pele hidratada; Espessura do estrato córnea.
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Formas farmacêuticas de aplicação percutânea
Emulsões, géis, pomadas, cremes Patches transdérmicos Promotores da absorção percutânea Promotores químicos Iontoforese Fonoforese Microagulhas
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Iontoforese Método eletroquímico.
Criação de gradiente de potencial na pele por meio de corrente elétrica ou voltagem. Cuidados: irritação cutânea.
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Fonoforese Utilização de ultrasom.
Fármaco misturado com agente de acoplamento, gel. Rompimento estrato córneo lipídico. Muito usado em fisioterapia.
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Estrutura dos sistemas de liberação transdérmica de fármacos
Sistema monolítico: o fármaco é incorporado em uma camada matricial, localizada entre as camadas anterior e posterior; Sistema transdérmico controlados por membrana: contém um reservatório de fármaco, usualmente na forma líquida ou de gel sendo uma membrana que controla a velocidade de liberação .
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Exemplos no mercado Nitroglicerina transdérmica Clonidina transdérmica
Nicotina transdérmica Estradiol transdérmico Sistemas transdérmicos contraceptivos Testosterona transdérmica
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Entrega de proteína transcutânea em emulsão sólido em óleo
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Efeito da iontoforese na penetração cutânea da DOX
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Imunização transcutânea
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Conclusão Tópico muito amplo Muitos estudos sendo conduzidos
Indústrias com patentes vencendo procurando novas formulações Melhoria da qualidade de vida do paciente Maior adesão à terapia Muitos tipos de formulações possíveis
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Referências bibliográficas
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