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Métodos Alternativos ao Uso de Animais no Desenvolvimento de Medicamentos Eduardo Pagani MD PhD Gestor de Desenvolvimento de Fármacos do LNBio Coordenador.

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1 Métodos Alternativos ao Uso de Animais no Desenvolvimento de Medicamentos Eduardo Pagani MD PhD Gestor de Desenvolvimento de Fármacos do LNBio Coordenador da RENAMA no LNBio Presidente da SOBRAFITO

2 Russell, W.M.S. and Burch, R.L. The Principles of Humane Experimental Technique Methuen, London, 1959 Reduction: obtain comparable information from fewer animals. Replacement: use of non-animal methods whenever it is possible to achieve the same scientific aims. Refinement: alleviate or minimize potential pain, suffering or distress and enhance animal welfare.

3 Raciocínio Toxicológico Clássico

4 Talidomida introduzida em 1957 como antiemético para gestantes sem ser testada em humanos.

5 Por que desenvolver e implementar métodos alternativos ao uso de animais? Ética Economia de: – Recursos – Tempo Melhora do potencial preditivo

6 Out-of-Pocket and Capitalized Costs per Approved Drug Source: DiMasi et al., J Health Economics 2003;22(2):

7 H. Olson et al. Toxicology Letters (1998)

8 O raciocínio toxicológico clássico Cumpriu seus objetivos mas, Apresenta problemas éticos; Consome muito tempo e dinheiro; Apresenta limitações para a predição de risco: – Supervaloriza a segurança em detrimento do acesso. – Não é adequado para idiossincrasias. – Evoluiu pouco nas últimas décadas principalmente em função de implicações regulatórias.

9 Quais as iniciativas em curso para métodos mais éticos, mais baratos, mais rápidos e mais preditivos?

10 I - Para avaliação do potencial de irritação e corrosão da pele: Método OECD TG Corrosão dérmica in vitro: Teste de Resistência Elétrica Transcutânea; Método OECD TG Corrosão dérmica in vitro: Teste da Epiderme Humana Reconstituída; Método OECD TG Teste de Barreira de Membrana in vitro; e Método OECD TG Teste de irritação Cutânea in vitro. II - Para avaliação do potencial de irritação e corrosão ocular: Método OECD TG Teste de Permeabilidade e Opacidade de Córnea Bovina; Método OECD TG Teste de Olho Isolado de Galinha; Método OECD TG Teste de Permeação de Fluoresceína. III - Para avaliação do potencial de fototoxicidade: Método OECD TG Teste de Fototoxicidade in vitro 3T3 NRU. IV - Para avaliação da absorção cutânea: Método OECD TG Absorção Cutânea método in vitro. V - Para avaliação do potencial de sensibilização cutânea: Método OECD TG Sensibilização Cutânea: Ensaio do Linfonodo Local; e Método OECD TG 442A e 442B - Versões não radioativas do Ensaio do Linfonodo Local. VI - Para avaliação de toxicidade aguda: Método OECD TG Toxicidade Aguda Oral – Procedimento de Doses Fixas; Método OECD TG Toxicidade Aguda Oral – Classe Tóxica Aguda; Método OECD TG Toxicidade Aguda Oral – procedimento "Up and Down"; e Método OECD TG estimativa da dose inicial para teste de toxicidade aguda oral sistêmica. VII - Para avaliação de genotoxicidade: Método OECD TG Teste do Micronúcleo em Célula de Mamífero in vitro. Concea & ANVISA set/14

11 Métodos in silico Simulações feitas por computador Avalia propriedades farmacológicas por comparações com substâncias já conhecidas Utiliza extensas bases de dados disponíveis É rápido e barato

12 Edital RENAMA 01 Única Educacional Cristália Eurofarma FIOCRUZ – Farmanguinhos Natura Boticário

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14 Farmacocinética

15 Lipinski, C.A. et al. (1997) Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug Deliv. Rev. 23, 3–25

16 Toxicidade

17 Projeto eTOX

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19 MetaDrug™ Mecanismo de ação, toxicidade e efeitos em outros alvos, Banco de dados com mais de compostos Prediz os metabólitos gerados com base em regras empíricas. ACD/Toxicity Predição de efeitos nos sistemas: cardiovascular, digestório, urinário, hematopoiético, respiratório e endócrino. Predição de genotoxicidade Predição da interação com o canal de potássio (hERG) – (toxicidade cardiovascular). Predição de irritação da pele.

20 MetaDrug Tanimoto prioritization (TP), a maior similaridade estrutural com alguma molécula do set de treinamento.

21 ACD/Labs Percepta Predictors PhysChem Modules Absolv Aqueous Solubility Boiling Point LogD LogP pKa Sigma Other PhysChem Descriptors ADME Modules Blood Brain Barrier Permeation Cytochrome P450 Inhibitors Cytochrome P450 Substrates Distribution Maximum Recommended Daily Dose Oral Bioavailability Passive Absorption P-gp Specificity PK Explorer Regioselectivity of Metabolism Toxicity Modules Acute Toxicity Aquatic Toxicity Endocrine System Disruption Genotoxicity Health Effects hERG Inhibition eye and skin Irritation

22 Resultados

23 Métodos in vitro

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25 1- Vias de Toxicidade Tox21

26 A maioria das toxinas conhecidas age em poucas vias: A maioria das hepatotoxinas atua na apoptose induzida pelo TNF. Muitas neurotoxinas interferem com o metabolismo do cálcio. Muitas imunotoxinas interferem com o receptor Aryl Hydrocarbon (AhR) linfocitário. Muitas substâncias que interferem com o sistema endócrino se ligam a receptores esteroidais. A maioria das interações medicamentosas ocorre por interferência com o citocromo P450. Muitos compostos mutagênicos possuem grupos aldeídos ou são metabolizados em substâncias que os possuem. Leist M, Hartung T, Nicotera P. The dawning of a new age of toxicology. ALTEX. 2008;25(2): PubMed PMID:

27 Toxicology in the 21st Century (Tox21) Federal collaboration between NIH, EPA and FDA. Aimed at developing better toxicity assessment methods. Established in 2008, on Pathways of Toxicity (PoT) concept. Completed HTS in 2800 compounds > 50 assays. Data published at PubChem and ToxCast. The second phase is testing 10,000 compounds at NCGC. Consortium partners will develop a range of secondary and tertiary follow-up assays to further define and characterize activities identified in initial high-throughput screens.

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29 2- Toxicidade local

30 Pele Humana Reconstituída

31 Métodos Alternativos Validados - OECD Absorção pela Pele – Test No. 428; 23 Nov 2004: Skin Absorption: In Vitro Method Corrosão da Pele – Test No. 430; 26 July 2013: In Vitro Skin Corrosion: Transcutaneous Electrical Resistance Test Method (TER) – Test No. 431; 26 July 2013: In Vitro Skin Corrosion: Reconstructed Human Epidermis (RHE) Test Method – Test No. 435; 17 Aug 2006: In Vitro Membrane Barrier Test Method for Skin Corrosion Irritação da Pele – Test No. 439; 26 July 2013: In Vitro Skin Irritation - Reconstructed Human Epidermis Test Method Irritação Ocular – Test No. 437; 26 July 2013: Bovine Corneal Opacity and Permeability Test Method for Identifying i) Chemicals Inducing Serious Eye Damage and ii) Chemicals Not Requiring Classification for Eye Irritation or Serious Eye Damage – Test No. 438; 26 July 2013: Isolated Chicken Eye Test Method for Identifying i) Chemicals Inducing Serious Eye Damage and ii) Chemicals Not Requiring Classification for Eye Irritation or Serious Eye Damage Fototoxicidade – Test No. 432; 23 Nov 2004: In Vitro 3T3 NRU Phototoxicity Test Genotoxicidade – Test No. 476; 21 July 1997: In vitro Mammalian Cell Gene Mutation Test

32 3- Toxicidade Sistêmica

33 Principais Áreas da Toxicologia Sistêmica Altex 31, 3/14

34 Alergia Direct Peptide Reactivity Assay (DPRA) KeratinoSens - Nrf2/Keap1/ARE Pathway SenCeeTox® Skin Sensitisation Assay -Toxicogenômica

35 Toxicidade reprodutiva

36 Toxicidade Doses Repetidas Toxicocinética & Farmacocinética Cultura de Tecidos Humanos

37 Pele Humana Reconstituída

38 Pulmão https://www.youtube.com/watch?v=52IL9gemyDw

39 Rim

40 Coração

41 Videos https://www.youtube.com/watch?v=S6t30-abqCY https://www.youtube.com/watch?v=52IL9gemyDw

42 Human on a Chip

43 Profissionais envolvidos Biólogos moleculares e celulares Microbiologistas Fisiologistas Farmacologistas Imunologistas Biotecnólogos BioEngenheiros Bioinformatas Clínicos

44 Perspectivas

45 Altex 31, 3/14

46 In Vitro Testing Industrial Platform Recomendations May, 2013 Industry and regulatory bodies should not wait for complete suites of alternative tests to become available, but should begin working with methods available right now Share information (communication), harmonization and standardization (coordination), commitment

47 Obrigado! Fone:

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49 Sociedade médica fundada em 2003 Promove pesquisas e ações educacionais no setor de fitoterápicos – Curso Presencial UNIFESP – Eventos – Curso Educação à Distância – Congresso Anual

50 Educação à distância Gratuito 300 médicos atuantes no SUS – Módulo Básico – 8 unidades – Módulo Clínico – 12 unidades – Port – Módulo de Discussão de Casos – 8 unidades Curso de Capacitação em Fitoterapia para Médicos do SUS

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